非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展

李国雨，何 明

1河北医科大学，石家庄 050000 2河北医科大学第四医院胸外科，石家庄 050000

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万，死亡约63.1万[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的主要病理类型，病情隐匿、生长速度快，患者预后较差。研究显示，局部晚期NSCLC患者的5年生存率约为15%，而晚期NSCLC仅为5%[2]。近年来，靶向治疗技术取得革命性突破，特别是针对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等突变率较低靶点所研发的靶向治疗药物取得了令人瞩目的疗效，为NSCLC患者带来了福音[3]。本文对以ALK、MET、HER2为靶点靶向治疗NSCLC的最新研究进展综述如下。

1 针对间变性淋巴瘤激酶基因突变的靶向治疗

ALK与棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)融合(ALK重排)已被证实是NSCLC的致癌驱动因子。EML4-ALK融合基因表达的致癌融合蛋白，通过激活ALK酪氨酸激酶功能及其下游信号通路，包括Ras/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)、Janus激酶(Janus-activated kinase,JAK)/信号传导及转录激活因子(singal transducers and activators of transcriprion, STAT)，促进细胞增殖、分化并抑制细胞凋亡[4]。我国肺腺癌人群中EML4-ALK融合基因阳性率为5.1%，在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)均为野生型的肺腺癌人群中高达30%～42%[5-6]。针对EML4-ALK融合基因阳性的ALK抑制药物主要有艾乐替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、布吉他滨(brigatinib)、劳拉替尼(lorlatinib)。

1.1 alectinib

alectinib可阻断ALK的活性而发挥抗肿瘤作用。既往研究表明，无论是否存在中枢神经系统转移，alectinib对ALK重排阳性NSCLC患者(包括体力状况差的患者)均具有显著的生存获益[7]。2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)报道了ALEX研究的更新数据[8]。该研究共入组了303例晚期ALK重排阳性NSCLC患者，按1∶1随机分组并分别接受alectinib(600 mg×2次/d,n=152)或crizotinib(250 mg×2次/d,n=151)治疗。此前ALEX研究显示，相比crizotinib，ALK重排阳性的NSCLC患者(包括体力状况差的患者)应用alectinib治疗能使其无进展生存期(progression-free survival,PFS)显著延长[9-10]。最新结果显示，alectinib组和crizotinib组中位随访时间分别为48.2、23.3个月，crizotinib组中位总生存期(median overall survival,mOS)为57.4个月，5年生存率为45.5%，中位缓解持续时间(median duration of response, mDOR)为10.8个月；alectinib组mOS数据仍未成熟(数据越晚成熟，表示有望达到更长的生存时间)，5年生存率为62.5%(HR=0.67,95% CI:0.46～0.98，P=0.0376)，mDOR为28.1个月(HR=0.45,95% CI:0.47～0.68，P=0.035)。在基线存在脑转移的患者中，alectinib组死亡风险比crizotinib组降低42%(HR=0.58,95% CI:0.34～1.00)；基线无脑转移的患者中，alectinib组死亡风险比crizotinib组降低24%(HR=0.76，95% CI：0.45～1.26)。安全性方面，两组均无5级不良事件(adverse event, AE)发生，3～4级AE发生率在crizotinib组更高(32.0%比56.7%)。提示，alectinib的优势在于不仅对经crizotinib治疗后疾病进展或耐药的晚期/转移性ALK 重排阳性的NSCLC有效，对脑转移患者亦有效，且具有较高的安全性，已被多个指南一致推荐为治疗有ALK基因突变NSCLC的首选药物。目前，ALEX研究的alectinib组人群mOS数据成熟度为37%，从趋势来看，mOS很有可能接近10年，意味着ALK重排阳性的NSCLC患者可能长期与肿瘤共存，期待ALEX研究后续数据的更新。

1.2 ceritinib

ceritinib属于第二代ALK抑制剂，是crizotinib治疗后效果不佳或出现耐药后的选择药物之一，主要以二线治疗为主。既往研究表明，ceritinib一线治疗ALK重排阳性晚期NSCLC具有较好的疗效，且对脑转移灶亦有改善作用[11-12]。2020年5月28日，我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)正式批准ceritinib单药用于ALK重排阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。ASCEND-4研究表明，相较于常规化疗，给予ALK重排阳性晚期NSCLC患者ceritinib(750 mg，空腹服用)一线治疗，mPFS显著延长(16.6个月比8.1个月，HR=0.55,95% CI:0.42～0.73,P<0.001)[13]。在ASCEND-4研究的基础上，研究者开展了随机、开放标签的Ⅰ期ASCEND-8研究，旨在评估ceritinib 450 mg随餐服用与750 mg空腹服用治疗ALK重排阳性晚期NSCLC的疗效及安全性[14-15]。药物动力学结果显示，相对于750 mg空腹组，450 mg随餐组患者的稳态血药浓度时间曲线下面积(AUC0～24 h)增加4.0%，最大血药浓度(maximum concentration,Cmax)提高3%，中位相对剂量浓度更高(100%比 83.7%)。中位随访时间14.3个月，经独立评审委员会评估450 mg随餐组mPFS仍未达到，750 mg空腹组mPFS为12.2个月。安全性方面，ceritinib 450 mg随餐组腹泻发生率为47.7%，恶心45.5%，呕吐22.7%，腹痛22.7%，ceritinib 750 mg空腹组腹泻64.4%，恶心62.2%，呕吐42.2%，腹痛31.1%。提示ceritinib 450 mg随餐服用一线治疗ALK重排阳性晚期NSCLC具有较好的疗效，且安全性更好。

1.3 brigatinib

brigatinib亦属于第二代ALK抑制剂，主要针对ALK继发耐药突变，即crizotinib耐药导致ALK二次突变的NSCLC，其对F1174C、L1196M、S1206R、E1210K、F1245C以及G1269S突变均有明确的抑制作用，但对L1198F、S1206C/Y原发耐药。既往研究指出brigatinib用于治疗crizotinib难治性NSCLC患者可获得较好的PFS，且对颅内病灶的控制率亦较显著[16]。2020年ASCO报道了该药对ALK抑制剂治疗后进展的ALK重排阳性晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ期研究结果[17]：中位随访12.4个月，既往alectinib治疗后(无论有无crizotinib治疗史)进展的晚期NSCLC患者(n=47)应用brigatinib治疗的客观缓解率(objective response rate, ORR)为30%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为79%，mDOR为6.1个月，mPFS为7.3个月；其中8例有颅内转移的患者中，颅内ORR为25%，DCR为88%，颅内mPFS未达到。提示brigatinib可用于alectinib或crizotinib耐药的NSCLC治疗，且具有较好的疗效。

1.4 lorlatinib

lorlatinib属于第三代ALK抑制剂，研究表明lorlatinib可用于酪氨酸激酶抑制剂治疗疗效欠佳的ALK重排阳性/ROS1突变的NSCLC治疗，且对脑转移患者亦具有较好的疗效[18]。2020年ASCO公布了一项评估lorlatinib对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗后仅出现颅内进展的晚期NSCLC患者(n=22)疗效的Ⅱ期研究数据[19]。颅内ORR为59%，DCR达95%；治疗1年时的颅内无进展生存率为81%。从目前数据来看，lorlatinib 治疗脑转移NSCLC的疗效满意。ASCO亦公布了一项来自法国的真实世界研究，旨在评价lorlatinib治疗NSCLC的疗效。该研究共纳入ALK 重排阳性患者143例(71.5%)，ROS1突变阳性57例(28.5%)，多数患者既往接受过crizotinib、化疗、脑部放疗或其他靶向治疗，lorlatinib为三线或多线治疗。结果显示，中位随访时间22.1个月时ALK重排阳性患者的ORR为46.2%，DCR为86.2%，mDOR为8.3个月，mPFS为11.8个月，mOS尚未达到；其中脑转移患者的ORR为41.7%。ROS1突变阳性患者的ORR为47.1%，DCR为88.2%，mDOR为5.7个月，mPFS为7.6个月，mOS为20.9个月；其中脑转移患者的ORR为37.7%。lorlatinib治疗期间脑转移进展的患者中，ALK重排阳性24例(34%)，ROS1突变阳性8例(23%)。安全性方面，与治疗相关的1～2级AE中最常见的是高胆固醇血症(61%)、高甘油三酯血症(43%)、水肿(7%)和认知障碍(6%)。该研究提示lorlatinib不仅对ALK重排阳性脑转移的NSCLC有较好疗效，或可用于ROS1突变阳性脑转移NSCLC的治疗。

2 针对间质表皮转化因子基因突变的靶向治疗

MET是一种编码酪氨酸激酶的癌基因受体，其基因突变可导致MET/肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)轴信号通路失调，参与了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。既往研究表明，MET突变既是一种原发性致癌驱动突变，亦是获得性靶向治疗耐药性的二级驱动因素[20]。NSCLC中c-MET的突变包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达。研究显示[21]，NSCLC患者中MET exon14跳跃突变约占3%～4%，扩增突变为1%～5%。目前，针对MET突变的靶向药物，如卡马替尼(capmatinib)、sym015、沃利替尼(savolitinib)、替泊替尼(tepotinib)在NSCLC的治疗中取得了较好疗效。

2.1 capmatinib

capmatinib是小分子MET抑制剂，通过抑制肿瘤生长和进展的下游信号通路发挥抑瘤作用。既往研究表明capmatinib治疗MET基因突变NSCLC患者的ORR可达47%，且安全性良好[22-23]。GEOMETRY mono-1是一项多中心、非随机、开放标签、多队列的Ⅱ期临床试验，根据MET突变类型、治疗阶段等因素，入组患者被分配至7个不同的队列[24]。在2020年美国癌症研究协会年会(American Association for Cancer Research,AACR)上，GEOMETRY mono-1研究已公布了队列4(经治型，n=69)和队列5b(初治型,n=28)的研究数据[25]。队列4和队列5b入选的患者为MET exon14跳跃突变(不考虑MET扩增状态/基因拷贝数)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，其中5%为肺肉瘤样癌、13.4%合并脑转移。主要研究终点为盲化ORR，次要研究终点包括DOR、PFS、OS等。中位随访时间10.2个月，69例经治型患者的ORR为40.6%，DOR为9.72个月，DCR为78.3%，mPFS为5.42个月；28例初治型患者的ORR为67.9%，DOR为11.14个月，DCR为96.4%，mPFS为9.69个月。与治疗相关的AE包括周围性水肿(64.7%)、恶心(35.3%)、疲劳(29.4%)、后背部疼痛(26.5%)、呕吐(26.5%)[26]。基于GEOMETRY mono-1的研究结果，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已批准capmatinib用于治疗MET exon14跳跃突变的晚期NSCLC患者。

2.2 sym015

sym015是针对MET的人源化抗体，可通过使MET降解而发挥治疗作用。既往研究表明sym015具有早期抗NSCLC活性的作用，且具有良好的耐受性[27]。2020年ASCO报道了临床推荐剂量下其治疗NSCLC疗效及安全性的Ⅱ期临床研究结果[28]。该研究共纳入20例MET基因异常的NSCLC患者，包括MET exon14跳跃突变12例、MET基因扩增(MET基因拷贝数>5或MET/7号染色体着丝粒数>2.2)8例。sym015剂量为18 mg/kg第1周期第1天，之后为12 mg/kg每2周1次。中位随访时间7.2个月,部分缓解(partial response, PR)5例(ORR=25%)，稳定(stable disease,SD)11例(DCR=80%)，疾病进展(progressive disease,PD)2例，疗效无法评价2例。10例未接受过MET靶向治疗的患者中，ORR为50%，DCR为100%，mPFS为6.5个月。10例有MET靶向治疗史的患者中，DCR为60%，mPFS为5.4个月，mOS尚未达到。安全性方面，无因治疗停药或死亡病例；AE发生率为42.2%，其中≥3级发生率为13.3%，最常见的AE是疲劳(13.3%)和周围水肿(11.1%)。以上研究表明,sym015用于治疗MET突变的患者疗效较为确切，AE可控,期待多中心的临床试验加以验证。

2.3 savolitinib

savolitinib是一种新型小分子选择性c-Met抑制剂。动物实验表明，savolitinib具有较好的抗肿瘤活性[29]，近期研究显示savolitinib联合奥希替尼(osimertinib)对MET突变致EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的NSCLC患者具有较好的抗肿瘤作用[30]。NCT02897479是一项多中心、多队列单臂Ⅱ期研究[31]，旨在评估savolitinib在不可切除或转移性NSCLC中的疗效、安全性及药代动力学数据。2020年，ASCO报道了NCT02897479研究结果。截至2019年10月31日，共筛选MET exon14跳跃突变阳性患者87例，其中70例接受savolitinib治疗，中位年龄为68.7岁，92.9%为Ⅳ期，60.0%为经治型患者，24.3%合并脑转移，病理类型为腺癌(57.1%)、肺肉瘤样癌(35.7%)、其他(7.2%)。在全组分析集(n=70)中，ORR为42.9%，mPFS为6.8个月(成熟度50.0%)，mOS为14.0个月(成熟度45.7%)。根据病理类型的亚组分析中，病理类型为其他的NSCLC患者ORR为48.8%(95% CI：32.9%～64.9%)，DCR为95.1%(95% CI：83.5%～99.4%)，DOR为9.6个月(未达到)，mPFS为9.7个月。值得注意的是，其他病理类型NSCLC患者中，经治型患者的比率较高(66.7%，30/45)，脑转移比率达31%(14/45)，savolitinib亦表现出可观的疗效。病理类型为肺肉瘤样癌的20例患者中，ORR为50%(95% CI：27.2%～72.8%)，DCR为90%(95% CI：68.3%～98.8%)，mPFS为5.5个月，DOR尚未达到。在对初治/经治型患者的分析中，前者ORR为54.2%(95% CI：32.8%～74.5%)，DCR为95.8%(95% CI：78.9%～99.9%)，DOR为6.8个月(95% CI：3.8%～NR)；后者的ORR为46.0%(95% CI：29.5%～63.1%)，DCR为91.9%(95% CI：78.1%～98.3%)，DOR尚未成熟，两组均无统计学差异。经治型与初治型患者的ORR、DCR较为相近，可能是由于初治型患者中近50%(13/28)为肺肉瘤样癌，缩短了mPFS(至5.6个月)，而经治型患者中肺肉瘤样癌比率相对较低(29%，12/42)，且接受了化疗/免疫/靶向治疗等综合治疗后经治型患者的mPFS达13.8个月。安全性方面，最常见的AE是外周水肿(54.3%)、恶心(44.3%)、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高(各37.1%)、呕吐(24.3%)和低蛋白血症(22.9%)。≥3级AE发生率为41.4%，导致停药的AE发生率为14.3%。以上研究表明，savolitinib在不可切除或转移性NSCLC中的疗效较佳且安全性可控，并且对于肺肉瘤样癌亦表现出了很好的效果。

此外，我国首个自主研发的MET抑制剂savolitinib在MET exon 14跳跃突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且AE多为1～2级，因AE导致的中断治疗发生率较低(14%)，提示具有良好的耐受性[32]。期待延长随访时间、进一步观察savolitinib在MET exon 14跳跃突变NSCLC患者中的疗效。

2.4 tepotinib

tepotinib是一种选择性小分子MET抑制剂，在基础实验和Ⅰ期临床试验中均显示出抗肿瘤活性。既往研究表明，tepotinib联合吉非替尼对MET蛋白过表达或EGFR突变NSCLC患者的抗肿瘤作用及耐受性均良好[33]。VISION研究是一项评估tepotinib治疗未经MET靶向治疗、MET exon14跳跃突变的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者疗效和安全性的单臂、Ⅱ期临床试验[34]。2020年ASCO报道了VISION的Ⅱ期研究数据。纳入患者中43%为初治型，57%为经治型；99例组织活检或液体活检阳性，包括初治型(43例)以及经治型(56例)，整体ORR为46.5%，DOR达11.1个月，DCR为65.7%，mPFS为8.5个月。液体活检、组织活检MET exon 14跳跃突变阳性患者的疗效无显著性差异，ORR分别为48.5%、50%，DOR为9.9、15.7个月，DCR分别为65.2%、68.3%。此次，ASCO大会亦公布了VISION研究MET exon 14跳跃突变清除率的分析结果。51例患者中，经循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)检测发现，MET exon 14跳跃突变的清除率达67%(34/51)，其中24例达影像学缓解，30例达疾病控制。安全性方面，tepotinib与capmatinib类似，亦可引起3级以上的间质性肺疾病(3.8%)，3级及以上AE发生率为27.6%，以周围性水肿、恶心和腹泻较常见，32.9%的患者需减量，11.2%需永久停药。tepotinib治疗后改善最显著的症状为咳嗽，其次是呼吸短促、胸痛。基于VISION研究结果，日本于2020年3月25日批准tepotinib用于不可切除、MET exon14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者的治疗[35]。

3 针对人类表皮生长因子受体2基因突变的靶向治疗

HER2主要在乳腺癌组织呈高表达[36]，近年来研究发现约1%～2%的NSCLC患者存在HER2激活突变[37]，其主要致病机制为HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变。尽管HER2被认为是治疗NSCLC的潜在靶标，但目前尚无批准用于治疗HER2突变阳性NSCLC的药物。DS-8201(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)是一种新型抗体药物偶联物，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成，能精准识别并结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞，进而发挥抗肿瘤作用。

Ⅰ期临床试验结果显示，DS-8201治疗HER2突变NSCLC患者的ORR达72.7%[38]。在此基础上，研究者开展了多中心Ⅱ期临床研究(DESTINY-Lung01)[39]。该研究入选42例HER2过表达或有HER2激活突变的非鳞状NSCLC患者接受DS-8201(6.4 mg/kg，每3周1次)治疗，其中位年龄为63.0岁(<65岁占59.5%)，45.2%伴中枢神经系统转移；均为美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力评分0～1分，多数患者(90.5%)曾接受含铂化疗，54.8%接受过免疫检查点抑制剂治疗。研究的主要终点为独立评审委员会评估的ORR，其他终点包括DCR、DOR、PFS和安全性。截至2019年11月25日，中位随访时间为8.0个月，ORR为61.9%，DCR为90.5%；mDOR尚未达到(预估的mPFS为14.0个月)。安全性方面，所有患者(42/42)均出现AE，其中≥3级者占64.3%(与药物有关为52.4%)，包括中性粒细胞减少(26.2%)和贫血(16.7%)；5例(11.9%)出现药物相关性间质性肺疾病(均为2级)，1例1级间质性肺病有待判定。AE导致药物治疗中断25例(59.5%)，药物减量16例(38.1%)，中止治疗10例(23.8%)。此研究结果表明，DS-8201在治疗有HER2突变的NSCLC患者中表现出较高的ORR和持久缓解率，有望成为预后较差患者的一种新治疗选择。

4 小结

靶向治疗的快速发展给NSCLC患者带来了曙光。除常见的EGFR突变靶向治疗外，针对ALK、MET、HER2等非常见基因突变的靶向药物亦不断研发，且多种药物如alectinib、ceritinib、capmatinib、sym015等取得了令人振奋的疗效。但针对这些罕见靶点的治疗仍有许多问题亟待解决，包括：(1)治疗的理想时机；(2)进一步探讨新辅助治疗策略；(3)如何联合治疗；(4)缺乏靶向治疗反应的预测因子。相信随着研究的不断深入，人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用，且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，为治疗方案选择有限的患者带来希望。目前，肺癌的治疗正向着生物标志物驱动的个体化治疗策略发展，以识别可从现有疗法中受益的精选候选药物。

作者贡献：李国雨负责查阅文献、撰写论文；何明负责论文审阅与修改。

利益冲突：无