神经胶质细胞与突触可塑性关系的研究进展

张宁，谢璐霜，刘奇，吕沛然△

神经胶质细胞是神经组织的重要组分，其数量为神经元的10～50倍。中枢神经系统（central nervous system，CNS）的神经胶质细胞最初被认为是将神经细胞聚集在一起的“胶水”，并参与多种调控功能。CNS中的神经胶质细胞主要包括星形胶质细胞、小胶质细胞以及少突胶质细胞等。不同类型的神经胶质细胞与神经元以及周围的血管等相互联系，彼此交联，形成复杂的信息交换网络［1］。神经胶质细胞在支持神经传递、维持细胞外离子平衡、绝缘轴突加速电信号传导等方面发挥着重要的作用［2］。

突触是神经元间信息传递的枢纽，突触可塑性与神经系统的发育、损伤后修复等密切相关，是神经科学研究的热点之一。大脑发育早期，突触的可塑性很高，成年后可塑性下降；突触可塑性受到损害可能是诸多发育性、获得性以及神经退行性脑病的发病原因［3］。神经胶质细胞与突触可塑性的发挥密切相关［4］。神经胶质细胞与神经元建立双向通信，一方面对突触释放的神经递质做出反应，反过来又释放影响神经元和突触活动的胶质递质［5］。神经胶质细胞-突触的相互作用极大地增强了神经环路的自由度，提高了大脑的计算能力。本文就星形胶质细胞、小胶质细胞以及少突胶质细胞与突触可塑性相互关系的最新研究进展进行综述。

1 星形胶质细胞

星形胶质细胞是哺乳动物大脑中数量最多、体积最大、分布最广的神经胶质细胞，占神经胶质细胞总数的20%～40%，是神经元突触数量、形态、功能的重要调节者［6］。星形胶质细胞是神经上皮来源的特殊胶质细胞，其可参与调控突触的形成、成熟、删除或修剪，调节神经递质释放，维持钙稳态和血脑屏障功能，并为大脑提供营养支持［4，7］。研究报道，星形胶质细胞至少通过2种方式参与突触局部信息传递和可塑性：一是与突触前和突触后的元件协同进行可塑性重排（形态可塑性）；二是通过与神经元元件交换调节信号进而调控突触功能（双向交流）［8］。

1.1 形态方面 成熟大脑中的星形胶质细胞通常包围着神经元和突触，形成“三联突触”结构。这种形态排列为星形胶质细胞与神经元间相互作用提供了结构基础。大脑灰质中的原生质星形胶质细胞与神经元胞体和突触紧密联系，白质中的纤维性星形胶质细胞则与神经元轴突紧密联系［9］。星形胶质细胞整合和处理突触信息，控制突触的传递和可塑性，也是参与神经系统信息处理、传递和存储的细胞。

1.2 功能方面 星形胶质细胞与突触相互作用，是参与突触可塑性的重要组分。星形胶质细胞可分泌多种受体、转运体以及其他分子，它们与神经元释放的突触递质、细胞因子等相互作用，进而参与调控突触可塑性。星形胶质细胞可通过多途径调控突触的可塑性来保证突触正常传递［4，10］，并影响其行为学表型［11-12］。星形胶质细胞产生多种胶质递质作用于突触，如谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸受体（Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）共激动剂D-丝氨酸、腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）及其分解代谢产物腺苷以及其他参与突触连接形成、稳定和删除的可溶性或接触性因子［13］。Lee等［14］研究发现，星形胶质细胞可选择性吞噬成年小鼠海马CA1区兴奋性突触，这一作用可能是通过星形胶质细胞上的MEGF10基因介导的，并且MEGF10基因对于维持大脑可塑性以及认知功能具有重要的作用，从而证实了星形胶质细胞是突触删除的主要参与者。Ackerman等［15］发现，星形胶质细胞可能参与果蝇运动神经环路发育关键期的正常闭合过程；随着发育关键期的结束，运动神经元突触逐渐被星形胶质细胞包裹，若使用遗传学工具，即采用lexA-lexAop二元表达系统驱动细胞死亡reaper，以诱导果蝇星形胶质细胞凋亡，则会引起发育关键期闭合后运动神经元功能损害。该研究通过单细胞测序发现，gat、chpf、Neuroligins（Nlg）4、Nlg2等4个基因是运动神经环路发育关键期的正常闭合所必需的；进一步研究发现，星形胶质细胞通过Nlg2-Nrx-1信号调控树突的微管结构，从而实现运动神经环路在发育关键期的正常闭合［15］。此外，星形胶质细胞并不是简单地跟随突触活动，而是将突触信息处理并整合到不同的可塑性反应中。在这种整合的下游，星形胶质细胞可通过释放多种胶质递质对神经元功能活动和通信产生重要影响［5］。

突触周围的星形胶质细胞突起在星形胶质细胞对突触结构和功能的重塑过程中发挥着至关重要的作用。星形胶质细胞与突触的通信主要体现在星形胶质细胞通过释放直接改变突触功能的递质来促进突触可塑性［16］。例如：（1）星形胶质细胞分泌的D-丝氨酸在海马CA1区突触经典的NMDAR依赖性长时程增强（long-term potentiation，LTP）中扮演着重要的角色［17］。其可能机制为D-丝氨酸可增加NMDAR共激动剂结合位点占有率，达到激活阈值，触发下游信号通路，进而诱导产生LTP［18］。（2）星形胶质细胞分泌的L-乳酸在海马CA1区突触的LTP中也起着关键作用［19］。大脑在高能量需求时，储存在星形胶质细胞中的糖原被代谢成L-乳酸并运输到神经元，为神经元提供能量支持。外源性L-乳酸的干预可以缓解因星形胶质细胞糖原分解障碍而引起的LTP损害［19］。（3）星形胶质细胞还可通过大麻素1型受体（cannabinoid receptor type-1，CB1R）信号通路影响突触可塑性［20］。CB1R在CNS中高表达，并且已有证据表明其天然配体内源性大麻素（endocannabinoids，eCB）通 过 抑 制γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能和谷氨酸能递质的释放，进而调节突触的兴奋性［21］。研究报道，CB1R在星形胶质细胞中也有表达，海马CA1区锥体神经元释放的eCB可激活星形胶质细胞CB1R，诱导星形胶质细胞Ca2+升高和谷氨酸分泌，进而引起NMDAR依赖性突触后慢兴奋性电流以及mGluR1依赖性突触前谷氨酸释放的异源性突触易化［22］。另外，星形胶质细胞CB1R信号参与了长时程突触的可塑性。海马CA1区突触的NMDAR依赖性LTP除需要D-丝氨酸外，还需要星形胶质细胞CB1Rs48［22］。（4）星形胶质细胞也有助于突触调节胆碱能和去甲肾上腺素能纤维活性相关的可塑性。总之，星形胶质细胞通过分泌多种表面受体或释放递质传递信号，进而在与记忆相关的突触可塑性中发挥着重要作用。

2 小胶质细胞

小胶质细胞是CNS的常驻免疫细胞和吞噬细胞。其通过吞噬或产生趋化因子来调节细胞稳态，发挥抵御损伤和预警疾病发生的作用［23］。除调节免疫功能外，小胶质细胞还参与调节突触传递和突触发生，促进神经回路的成熟［24］。全基因组关联研究表明，阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、自闭症和多发性硬化症等多种CNS疾病的风险基因都与小胶质细胞有关；在CNS中，小胶质细胞动态监视周围环境，并且与神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等进行信息交互［25］。

2.1 小胶质细胞通过突触修剪机制保护和促进大脑的正常发育 小胶质细胞在神经元突触重塑过程中发挥关键调节作用。神经元突触重塑伴随机体的整个生命过程。在发育期，神经元必须正确地连接在一起以促进中枢神经系统回路的建立，故而需要一个突触修剪的过程。成人CNS的突触连接也是高度动态的，小胶质细胞通过不断延伸、收缩，进而与突触相互作用，不断发生强度和连接的变化［26］。这种动态的运动促使小胶质细胞能够监测周围的突触并做出相应的反应，进而促进突触可塑性。小胶质细胞-突触修剪机制对于发育和成年突触可塑性具有重要作用。双光子成像研究表明，即使在未受损的大脑中，小胶质细胞的突起也是高度活跃的，它们与突触的接触频繁但短暂［27］。小胶质细胞可能在清除非功能性突触以及重塑突触回路中发挥着积极的作用。在生理条件下，小胶质细胞吞噬异常的突触，对神经元的存活起到保护作用。Paolicelli等［28］报道，在发育过程中，小胶质细胞吞噬突触碎片，在突触修剪中发挥重要作用。在缺乏Cx3cr1（一种由大脑小胶质细胞表达的趋化因子受体）的条件下，大脑小胶质细胞数量短暂减少，突触修剪功能受损，进而导致与突触数量改变相关的发育障碍的发生。

2.2 小胶质细胞通过与突触进行双向信息交流调控突触可塑性 小胶质细胞与神经元相互作用、影响。一方面，小胶质细胞与神经元通过嘌呤信号传导、细胞因子、神经递质等多种途径进行信息交流，突触释放的神经递质可通过膜电位、细胞内钙和细胞因子释放等多种途径影响小胶质细胞的功能［29］。ATP是重要的嘌呤能信号分子，在神经元兴奋性增高时释放，促进小胶质细胞增强免疫监视功能［30］。谷氨酸受体激动剂可触发ATP介导的小胶质细胞生长［31］。另一方面，在与突触动态地相互作用中，小胶质细胞充当“突触传感器”，对神经活动和神经递质释放的变化做出反应。小胶质细胞表达受体或相关信号分子作用于突触，并对突触前释放的神经递质，如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、谷氨酸和嘌呤能信号做出反应［32］。

此外，病理状态下的小胶质细胞可能导致神经元损伤。在阿尔茨海默病等疾病的病理过程中，神经元突触存在的多种神经免疫信号通路的失调，包括经典补体级联通路、髓样细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）、磷脂酰丝氨酸及载脂蛋白E相关信号通路等，进而影响小胶质状态，最终导致神经元损伤［33］。例如，补体C1q参与可溶性β淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）寡聚物对突触和海马LTP的毒性作用，积聚在突触上的病理性Aβ或tau可以上调小胶质细胞中的C1q表达，并促进突触中的补体激活和吞噬性小胶质细胞增多；若利用补体C1q阻断剂或敲除补体C3的方法阻断阿尔茨海默病小鼠模型中经典补体级联通路的激活，则可以避免突触丢失或突触功能障碍，提高记忆力［34］。Nguyen等［35］报道，神经元释放的白细胞介素（IL）-33可促使小胶质细胞吞噬细胞外基质，进而促进突触可塑性。细胞外基质的清除和外源性IL-33的补充有助于阿尔茨海默病的治疗，对小胶质细胞调控突触功能的分子机制的探索有助于认知修复新策略的开发。

3 少突胶质细胞

少突胶质细胞是CNS的髓鞘形成细胞，可以形成髓鞘以包裹神经元轴突，从而保证轴突传导的正常进行，是维持CNS的神经冲动和轴突快速传递的重要组分。髓鞘的厚度、长度以及轴突覆盖形式可影响动作电位的传导速度［36］。髓鞘的缺失可导致中枢神经系统信息传递的减慢，并影响轴突的生存，引起多发性硬化症、视神经脊髓炎等疾病［37］。越来越多的研究报道，神经元活动可通过少突胶质细胞影响髓鞘的形成和成熟，这种贯穿CNS的动态髓鞘形成过程可能在维持神经元正常功能活动中发挥着重要作用，因而为神经可塑性提供一种新机制［38］。

除了形成髓鞘外，少突胶质细胞还可发挥其他支持神经元功能的作用，如在持续的动作电位激发期间向轴突提供代谢底物［39］。谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质［40］。目前，星形胶质细胞被认为是唯一有助于CNS摄取和降解谷氨酸的胶质细胞类型［41］。星形胶质细胞可以吸收神经元释放的谷氨酸，并通过谷氨酰胺合成酶将其转化为谷氨酰胺，进而谷氨酰胺再循环到神经元，作为再合成谷氨酸的前体。这一过程对于维持神经元谷氨酸信号和防止谷氨酸所致兴奋性毒性至关重要。Xin等［39］研究发现，成熟的少突胶质细胞可表达谷氨酰胺合成酶。少突胶质细胞特异性谷氨酰胺合成酶缺失不会损害髓鞘形成，但会显著降低组织中谷氨酸和谷氨酰胺的水平，使中脑谷氨酸突触传递受损。此外，少突胶质细胞表面单羧酸转运体1（monocarboxylate transporters 1，MCT1）介导的髓鞘向神经元轴突的乳酸转运对维持神经元正常的生理功能和活动至关重要［42］。MCT1参与的乳酸代谢改变是导致神经元损害的重要因素。糖酵解途径产生的乳酸对维持脑部活动有重要作用，尤其在葡萄糖不足的时候，乳酸成为大脑主要的能量来源。CNS神经元的乳酸主要来源于少突胶质细胞和星形胶质细胞内葡萄糖的分解代谢。两者产生的乳酸在MCTs的协助下转运入神经元。目前已知的表达于CNS的MCTs包括MCT1、MCT2以及MCT4，其中MCT1主要分布于少突胶质细胞，参与少突胶质细胞或髓鞘内乳酸的转运。张茂［42］发现，MCT1表达下调及髓鞘结构破坏可导致少突胶质细胞内乳酸向神经元转运障碍，进而导致神经元内乳酸等能量底物不足，加重神经元的损害。Li等［43］报道，小鼠出生早期接触异氟烷可能导致海马中少突胶质细胞发育障碍和髓鞘的实质性破坏，异氟烷的早期暴露可持续性损害少突胶质细胞前体细胞的增殖和分化，以及少突胶质细胞前体细胞与轴突之间的突触连接，进而导致髓鞘形成减少，并且可能引起心理和认知障碍。总之，除髓鞘形成外，少突胶质细胞为轴突提供代谢支持的作用可能在轴突信息传递以及突触可塑性中发挥着重要作用。

4 小结与展望

神经胶质细胞不仅支持神经元活动，而且参与调节神经网络可塑性。星形胶质细胞、小胶质细胞以及少突胶质细胞分别在突触可塑性的发挥中扮演着复杂的而又重要的角色。越来越多的研究表明，其与多种神经退行性疾病的发生密切相关，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等［33，44-45］。近年来，单细胞组学已成为研究热点，被运用于多种神经系统相关疾病的研究［46］。该技术的出现可以在单细胞分辨率下帮助研究人员揭示新的细胞类型或细胞亚簇，以及分析出新的与阿尔茨海默病进展密切相关的星形胶质细胞［45］、小胶质细胞［47］等。借助新的研究手段与分析策略，进一步深化细胞状态与功能之间的联系，深入了解神经胶质细胞如何在健康和疾病的状态下根据功能的变化而发生相应改变，对于在神经胶质细胞中明确特定的靶点以保持突触和神经元功能至关重要，也有助于促进对神经系统疾病治疗靶点和生物标志物的识别和开发。