小细胞肺癌治疗近况

罗幸波，胡克辉，杨海霞，万崇华，梁启廉

1.广东医科大学，广东湛江 524023；2.广东医科大学附属医院肿瘤中心，广东湛江 524000

肺癌是一种严重威胁人类健康的疾病，根据2021 年发布的最新癌症流行病学数据显示，全球大约有180 万人死于肺癌，病死率居恶性肿瘤首位[1-2]。小细胞肺癌是肺癌的其中一种亚型，属于高级别神经内分泌肿瘤，约占肺癌患者的15%，其生存率极低，中位生存时间8～13 个月，两年生存率＜5%,被认为是一种不可治愈的癌[3]。 由于将近2/3 的患者在确诊的时候就处于广泛期，所以能手术治疗的患者极少。 相比非小细胞肺癌近年来在靶向治疗及免疫治疗方面取得的瞩目成就，小细胞肺癌的治疗进展一直进行的很缓慢。但是随着人们对免疫及靶向等方面的研究不断深入，相信不久将来会带给小细胞肺癌患者更多的选择和希望。

1 手术治疗

对于小细胞肺癌患者来说，由于术前机体内的一些微小转移病灶未完全控制，再者手术对患者是一种打击，使得免疫力下降，从而可能造成转移，因此手术治疗是一种不常规推荐的治疗手段，对于局限期患者来说，应该严格选择适应证。 对于IA、IB 期患者，是手术首选对象，纵膈淋巴结清扫的肺叶切除术是首选术式。 ⅡA、ⅡB 期患者也可考虑手术。 Ⅲ期患者通常情况下不选择手术。 国外一篇研究报道显示，手术患者的5 年生存率将近40%[4]。 一项Meta 分析显示，术前给予放、化疗，然后手术，再序惯放化疗的患者其3 年或者5 年的生存率都比单纯放、化疗的患者高。 而冯守界等[5]的一项疗效分析显示，手术联合放化疗的患者其中位生存期比单纯放化疗患者的中位生存期长，分别是22 个月和14 个月。得益于术前的新辅助治疗及术后辅助治疗，使得手术可作为局限期小细胞肺癌的一种治疗手段。以手术治疗结合放化疗的综合治疗模式可以改善患者预后，延长生存，在不久将来有望达成新的共识。

2 化学治疗

化疗是小细胞肺癌治疗的基石，小细胞肺癌增殖速度快，处于增殖期的癌细胞数目较多，所以对化疗敏感性很高。 目前铂类药物已经发展到了第三代，代表药物有洛铂和奥沙利铂。顺铂虽然作为第一代铂类药，但因其高效性、广谱性、高毒性，作为一种典范，在化疗药物中的地位坚不可摧。 依托泊苷+顺铂（EP）作为经典的一线方案，其客观缓解率可达77.4%[6]，但由于顺铂的肾毒性及消化道反应较大，一些患者无法耐受，近年来随着第二、第三代铂类药物的研发，被越来越多医生选择一线治疗。近年来关于EP 与IP 方案谁更优一直存在争议，西方学者研究认为IP 方案在改善患者总生存期（OS）上没有获益，而日本的一项研究却证实了伊立替康可以改善OS。 我国的一项Meta分析显示，IP 方案的疗效与EP 方案相比，差异无统计学意义，提示疗效相当。 对于使用一线化疗方案复发的小细胞肺癌患者，如果复发时间＜6 个月，拓扑替康是指南推荐的二线首选治疗方案，其中位生存期为25.9 周，如果时间超过6 个月，则可以原方案继续维持治疗[7]。对于局限期小细胞肺癌患者，容易出现脑转移，需要进行预防性脑照射（PCI），一项疗效分析显示，口服替莫唑胺维持化疗组出现脑转移阳性率与PCI 组比较差异无统计学意义，提示替莫唑胺维持化疗对脑转移有效。

3 放射治疗

同步放化疗是局限期小细胞肺癌患者的标准治疗模式，对于放疗时机的选择，国外研究显示越早接受同步放疗，从无进展生存期、中位生存期及总生存期来看都延长，提示尽早放疗获益越大[8]。随着放疗技术的进步，超分割放疗模式也由此诞生，传统的分割放疗模式是：1.8～2 Gy/次，1 次/d，5 次/周，而超分割放疗是：1.5 Gy/次，2 次/d，5 次/周。虽然超分割治疗可以在较短时间内快速完成放疗，提高了疗效，但是由此产生的毒副反应也很严重。 研究指出，广泛期SCLC患者在接受诱导化疗后，其卡氏评分越高，胸部放疗剂量高于50 Gy 和肿瘤体积＜135 cm3的，预后越好。小细胞肺癌容易出现脑转移，是导致治疗失败的重要原因。 对于疗效达到完全缓解（CR）的初治患者，在2年内有50%～60%的概率发生脑转移。 给予小细胞肺癌患者预防性脑照射（PCI）可降低其脑转移50%风险，从而使患者生存获益，对于局限期小细胞肺癌患者来说，放化疗后疗效达到CR，应给予PCI[9]。 小细胞肺癌患者常用PCI 放疗剂量是2 Gy/F，1 次/d，5 次/周，3周一共15 次，30 Gy/15 F, 该剂量下患者神经系统症状较轻，耐受性也较好。

4 靶向治疗

目前越来越多的靶向药物被研发出来，其适应证也越来越多在小细胞肺癌上获得批准，让小细胞肺癌的治疗不再单一，为众多患者带来新选择。

4.1 抗血管生成抑制剂

早在20 世纪70 年代就有学者提出肿瘤的发生、侵袭过程离不开血管的生成，在这过程中，由于血管通透性增加、抑制血管生成的物质发生改变、细胞基底膜被破坏和新生血管内皮细胞等使得肿瘤产生新的血管[10]。 通过抑制血管，阻断肿瘤的血供从而达到抗肿瘤的目的。

4.1.1贝伐珠单抗血管上皮细胞生成因子（VEGF）及其受体（VEGFR）被发现可以促进肿瘤血管生成，通过抑制血管上皮细胞生成因子从而达到抗血管目的。 贝伐珠单抗作为抗血管活性因子抗体药物代表，是美国FDA 第一个获批的抗VEGF 单克隆抗体，可以阻断肿瘤血管生成。 研究显示，在以EP 方案为基础的前提下加用贝伐珠单抗直到疾病发生进展，其PFS 可以达到4.7 个月。 据一项Ⅲ期临床试验结果显示，应用贝伐珠单抗患者其总生存期并未明显提高，相比对照组只是提高了1 个月[11]。

4.1.2恩度恩度是一种重组人血管内皮抑制剂，通过抑制肿瘤血管内皮，从而达到延缓肿瘤的生长速度，起到抗肿瘤作用。 在非小细胞肺癌领域被证实具有较好的安全性和疗效。

4.1.3阿帕替尼阿帕替尼作为国产小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够降低肿瘤血管密集度，抑制血管内皮细胞生长和转移。 相关学者通过纳入60例广泛期小细胞肺癌患者，对比阿帕替尼作为三线治疗与紫杉醇化疗的疗效，结果显示阿帕替尼治疗组的中位生存时间为6.6 个月，紫杉醇组为3 个月，并且阿帕替尼的不良作用更少[12]。

4.1.4安罗替尼另外一种国产抗血管药物安罗替尼也于2018 年5 月份上市，作为一种拥有多个靶点的药物，此前已获批适用于非小细胞肺癌、结直肠癌及骨肉瘤等实体瘤。目前安罗替尼被指南推荐作为小细胞肺癌三线治疗首选药物[13]。

4.2 PARP 抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，通过阻止DNA 单链、双链在损伤的时候无法修复，从而导致肿瘤细胞的凋亡。 代表药物有维利帕尼和奥拉帕尼。 一项RCT 临床研究指出，维利帕尼联合EP 方案对比安慰剂联合EP 方案在治疗广泛期小细胞肺癌患者时，维利帕尼组的中位无进展生存期（6.1 个月）和中位生存期（10.3 个月）均优于安慰组（5.5 个月，8.9 个月）[14]。

5 免疫治疗

自从2016 的KEYNOTE-024 研究奠定了免疫治疗的地位开始，全球逐步迈入免疫治疗新纪元。 各种免疫抑制剂不断被研发出来[15]。 其作用机制主要是解除免疫抑制，调动机体自身的免疫功能去抵抗肿瘤细胞，很多研究证实免疫抑制剂可以为小细胞肺癌患者延长生命，带来获益。

5.1 伊匹木单抗

伊匹木单抗作为CTLA-4（细胞毒性T 细胞相关蛋白4）抑制剂，主要作用机制是通过活化T 细胞，促进T 细胞增殖[16]。 近年来伊匹木单抗联合化疗的治疗效果不尽人意，研究指出，伊匹木单抗联合铂类一线化疗在总生存上获益不明显，但是其联合化疗被证明依旧是可行的，EC 方案（依托泊苷+卡铂）联合伊匹单抗在2019 年被指南推荐作为广泛期小细胞肺癌的一线方案。

5.2 度伐利尤单抗

度伐利尤单抗是PD-L1 抑制剂，主要通过抑制PD-L1 通路，恢复自身的免疫功能去杀伤肿瘤细胞。目前指南已经推荐度伐利尤联合VP-16+铂类作为ES-SCLC 的一线选择。 其在一项广泛期小细胞肺癌患者的III 期临床试验中获益显著，度伐利尤单抗联合一线化疗方案组对比一线化疗组，其1 年总生存期率为53.7%，化疗组为39.8%，联合治疗组1 年无进展生存率为17.5%，化疗组为4.7%。

5.3 阿替利珠单抗

阿替利珠单抗也是PD-L1 抑制剂，国外一项大型III 期临床试验结果显示，与单独化疗相比较，化疗联合阿替利珠单抗患者可以明显延长患者的中位无进展生存期（5.2 个月vs 4.3 个月） 和中位总生存期（12.3 个月vs 10.3 个月），并且证明该方案安全有效[17]。目前阿替丽珠单抗联合EC 方案作为指南推荐的一线治疗，适用于广泛期小细胞肺癌。

5.4 帕博丽珠单抗

KEYNOTE-028 研究表明了PD-1 抑制剂帕博利珠单抗在小细胞肺癌患者上具有良好的抗肿瘤特性。另外一项有关于453例广泛期小细胞肺癌的KEYNOTE-604 研究显示，帕博丽珠单抗联合VP-16+顺铂组，其PFS 为4.5 个月，OS 为10.8 个月，ORR为70.6%。 而安慰剂联和VP-16+顺铂组则分别为4.3个月，9.3 个月，61.8%。虽然研究组结果显示可以改善患者OS，但是两组之间差异无统计学意义[18]。

6 致癌基因转录抑制剂

芦比替定是一种致癌基因转录抑制剂，通过与DNA 结合，影响DNA 转录和修复，导致DNA 双链断裂和细胞凋亡，于2020 年6 月在美国获批用于接受铂类为基础化疗期间或者之后出现进展的转移性小细胞肺癌患者[19-21]。 一项纳入105例既往只使用过一种化疗方案且出现进展的小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床试验结果显示，使用芦比替定的患者达到CR 为0例，PR 为37例，SD 为35例，PD 为28例，疾病控制率为68.57%，中位无进展生存期为3.5 个月，中位总生存期为9.3 个月，显示出了芦比替定具有良好的抗肿瘤特性[22]。

7 小结

小细胞肺癌的治疗是个难题，治疗失败的原因大部分是复发及转移，目前化疗仍然是众多治疗手段中的基础。目前放疗更加安全，更加注重个体差异，提倡精准放疗。以手术为主的综合治疗模式能为早期患者带来获益，值得推广。近年来生物医学技术发展迅猛，特别是免疫检查点抑制剂的诞生，使抗癌进入 “免疫治疗” 时代，让越来越多的小细胞肺癌患者看到了希望和曙光。 作为临床医生，如何选择免疫治疗的优势人群，掌握最佳用药时机需要我们进一步学习和探索。 对于靶向和免疫治疗伴随而来的耐药、不良反应及经济负担等问题值得专家学者、医生和全社会去思考。 相信通过我们的努力，会有越来越多的治疗方案及手段应用于临床，造福更多患者。