血清β2微球蛋白在心脑血管疾病中的研究进展

袁凯晴 姜晓艳

随着人口老龄化及居民饮食习惯的变化，全球心脑血管疾病负担日益增加，严重威胁了人民身体健康和生命安全。许多研究开始探索与心脑血管疾病相关的非传统性危险因素，例如β2微球蛋白(β2-MG)，其与心血管疾病风险的关系是一个新兴研究领域[1]。β2-MG作为一种内源性肾功能标志物，与血清肌酐相比，其对于肾功能评估更为敏感，而且是死亡和心血管事件的独立预测因子[2-3]。对于β2-MG的监测，可以用来指导临床医生对于心脑血管疾病治疗和随访，本文主要对近年来β2-MG与心脑血管疾病关系研究作一综述。

1 β2-MG微球蛋白

β2-MG是一种低分子量多肽，是主要组织相容性复合体Ⅰ类分子(MHCⅠ)轻链部分，MHCα细胞表面转运伴侣，几乎存在于所有有核细胞，被认为是中分子尿毒症毒素的替代标志物[4]。正常情况下，β2-MG产生是恒定的，在肾小球(95%)处自由滤过，99%在近曲小管处重吸收，既不受肌肉质量影响，在人体内变异性也相对较低，已被提出作为检测肾损害的替代标志物[5]。此外，血清β2-MG还可作为许多血管炎症性疾病的预测标志物[6-7]，但β2-MG作为炎症分子的直接作用机制尚未被证实。近来研究发现血小板是血浆β2-MG主要来源，除了分子伴侣作用外，β2-MG还具有重要的免疫调节功能[8]。

2 β2-MG与心脏疾病

越来越多的临床证据显示β2-MG在心血管疾病(CVD)中有重要预测意义。在一项美国ARIC研究中发现，在非慢性肾脏疾病病人中，对于CVD的预测，β2-MG比肾脏标记胱抑素C、β-痕迹蛋白的作用更大,并且类似于该研究中心脏标记物N末端B型钠尿肽前体、心肌肌钙蛋白T[9]。β2-MG预测CVD风险原因尚不清楚，其可能仅仅是一个很好肾脏功能障碍标志物，但是一些研究者已经提出了非肾途径，众所周知，β2-MG作为一个炎症指标，也可能通过参与血管壁淀粉样蛋白形成直接损伤血管。

2.1β2-MG与急性冠脉综合征(ACS) ACS是世界范围内急性死亡的主要原因，因此识别高危个体并努力预防至关重要。研究证实，血清β2-MG水平与死亡、心血管事件(冠心病、卒中和心力衰竭)强相关[10]。一项入选697例行冠脉造影的ACS病人的前瞻性研究，随访了3年全因死亡率和非犯罪血管相关全因主要不良心血管事件(MACE)，发现β2-MG在筛选的所有变量中显示出最强预测价值，并且发现β2-MG>1.92 mg/L病人3年内MACE发生率约为28.7%[11]。Zhang等[12]的研究进一步证实血清β2-MG是ACS病人冠脉狭窄的独立危险因素，与Gensini评分呈正相关。

β2-MG参与冠心病的可能机制是免疫与炎症反应[13]。越来越多的证据表明，ACS发病机制中存在炎症过程，其特征是免疫细胞(巨噬细胞、T淋巴细胞和单核细胞)和血管细胞(内皮细胞、平滑肌细胞)之间相互作用的免疫炎症功能障碍[14-15]，全身或局部炎症促进冠状动脉血栓形成。血小板不仅对血栓的形成很重要，而且可以衍生多种免疫介质直接影响单核细胞和巨噬细胞活化和分化[16]。Hilt等[8]研究发现β2-MG基因以高水平存在于血小板中。心肌梗死时，血小板衍生的免疫介质β2-MG浓度升高，并动员促炎单核细胞进入梗死区，成为M1样促炎巨噬细胞。急性梗死事件后，血小板活化下降,血浆β2-MG浓度最终降低，低于β2-MG信号阈值，循环中单核细胞转变为M2样修复性巨噬细胞，促进梗死伤口愈合和纤维化。

此外，另有基础研究发现异基因人脐带间充质干细胞(AlloUMSC)是干细胞治疗的方便细胞来源。 然而，AlloUMSC临床应用于心肌梗死(MI)后心脏修复的主要障碍是免疫排斥。免疫排斥反应是由于人白细胞抗原(HLA)Ⅰ类分子在MI过程中增加所致。Shao等[17]利用大鼠模型证实，在脐带间充质干细胞(UMSC)中敲除HLA轻链β2-MG (β2M-UMSC)可以增强干细胞移植后存活。并且β2M-UMSC在缺血性心脏修复的功能要优于UMSC。他们进一步证明，β2M-UMSC这种修复作用是通过MIR24/BIM信号通路介导。这一创新性策略对于干细胞治疗是一大进步，因为它可以消除免疫排斥反应，不需要在移植前行HLA匹配。为心肌梗死病人提供新的治疗前景。因此β2-MG作为一种稳定的生物标记物，易于测量且价格低廉，有可能成为防治CVD的新靶点。

2.2β2-MG与慢性心力衰竭(CHF) 近年来诸多证据表明，心力衰竭病人心肾相互作用，而血清β2-MG则是肾脏和CVD之间的重要联系[18]。一项临床研究指出，在未经透析的慢性肾脏病病人中，升高的血清β2-MG与左心房容积指数呈正相关[19]。在CHF病人中，血浆β2-MG和组织基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)水平与心肾衰竭的严重程度相关。在心脏重塑中β2-MG与TIMP1之间具有强双关性，Vianello等[20]认为这种紧密的联系可能基于这两种蛋白通过调节细胞凋亡、细胞存活、生长、迁移、分化、血管生成、纤维化、炎症和细胞外基质的重塑发挥作用。我国近期一项对先天性心脏病合并CHF患儿临床研究发现，血清β2-MG水平与心功能严重程度呈正相关，可作为先天性心脏病合并CHF早期诊断的理想指标,且对患儿预后有较高预测价值[21]。

β2-MG升高，激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，激活的RAS系统进一步引起低度炎症增加，从而加重心室重构。这些结果提示临床医生β2-MG可作为心肾重塑和衰竭的生物标志物。

2.3β2-MG与扩张型心肌病(DCM) DCM是一类以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍为特征的心肌病。临床表现为心脏扩大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。

Wojciechowska等[22]发现在所有DCM病人中β2-MG水平均增高，且独立于心肌免疫激活。该研究指出β2-MG水平提高仅提示低级别炎症状态参与了心力衰竭的病理生理过程，可能与心力衰竭严重程度有关。由此可见，高水平β2-MG预示着DCM病人病情进展和预后不良，而与其自身免疫发病机制无关。

3 β2-MG与脑血管疾病

β2-MG的测量对于神经系统性疾病诊断和病情评估也具有重要意义。一项临床研究发现，脑梗死病人血清同型半胱氨酸、β2-MG浓度明显升高，但互相之间无关联性，可能都为脑梗死发生、进展的独立危险因素[23]。一项探究急性脑梗死病因的临床观察提示血清β2-MG水平显著高于健康对照组，而在脑梗死各个亚型大动脉样硬化(LAA)型、心源性脑梗死(CE)型、小动脉闭塞(SAO)型之间无明显差异[24]。

脑出血是一种危重疾病，而急性肾损伤(AKI)是危重病人常见的严重并发症。对于有CKD高风险的病人，可能发展为终末期肾病和死亡。一些研究表明，脑出血病人比其他类型卒中病人更常罹患AKI[25]。在一项临床研究中发现β2-MG是能够反映脑出血病人AKI及不良预后的早期独立指标。研究指出，入院时脑出血病人血清β2-MG水平与AKI发展有关， 血清β2-MG水平每增加100 mg/L，AKI患病率增加了6.4%[26]。因此，监测β2-MG水平，可以帮助临床医生及时采取措施来改善脑出血病人预后。

此外，血清β2-MG水平随着年龄增长而升高，痴呆组血清β2-MG水平与健康高龄组相比有所升高[27]。Smith等[6]应用鼠模型发现，与幼鼠组比较，老年小鼠组在血清和海马中均发现β2-MG水平升高。并且在幼鼠海马内注射外源性β2-MG已被证实有损幼鼠海马依赖性认知功能与神经功能。重要的是，这些发现在人血浆和脑脊液中得到验证。这些结果表明，β2-MG可能在衰老过程和年龄相关认知障碍中发挥作用。

β2-MG在年龄相关认知功能障碍的机制可能是：(1)在大脑中，β2-MG和MHCⅠ可以独立于其典型免疫功能来调节正常大脑发育、突触可塑性和行为[28]。(2)β2-MG在炎症和凋亡中起关键作用。免疫系统中持续的炎症可对中枢神经系统造成破坏，神经炎症可能是加速年龄相关认知衰退进行性恶化的结果。此外，细胞凋亡已被证实可以解释在许多神经性疾病中观察到的细胞丢失，包括年龄相关认知功能减退[29]。(3)β2-MG是全身性淀粉样变性的罪魁祸首，它可以导致脑源性神经营养因子(BDNF)和神经生长因子(NGF)水平失调。而BDNF和NGF对突触可塑性、神经元生长和存活至关重要[30]。(4)Toll样受体4(TLR4)是神经炎症和神经细胞凋亡的重要受体，Zhong等[31]首次发现β2-MG可增加野生型小鼠海马TLR4mRNA表达，提示TLR4可能是β2-MG参与增龄性认知功能减退的重要途径。TLR4基因敲除小鼠能拮抗β2-MG所致的认知功能减退。这可能为改善年龄相关性认知功能减退提供一个重要的神经保护机制，也有助于设计新的治疗方法来改善老年人学习和记忆功能。

4 β2-MG与外周动脉疾病(PAD)

PAD是由腹主动脉和下肢动脉粥样硬化所引起，在世界范围内影响约2.37亿人，主要分布在中低收入国家[32]，而其患病率预计将会继续增加。β2-MG水平升高与PAD严重程度相关，并独立于其他心血管危险因素。有学者认为，β2-MG可能通过促进淀粉样蛋白形成而损害血管。Kim等[7]对肾功能正常、无动脉粥样硬化临床证据的病人进行了β2-MG水平与亚临床动脉粥样硬化关系研究，发现β2-MG水平与动脉僵硬增加有关。

β2-MG与PAD的关系在一定程度上反映了肾功能不全，这已被证实。但仅靠肾脏机制似乎不能解释β2-MG与PAD之间的密切联系。β2-MG是MHC Ⅰ类分子一部分，是触发炎症反应的启动者。据报道，在PAD中，它也是再灌注损伤后的一个标志，肢体反复缺血再灌注损伤可能导致微血管和组织特征性改变，包括内皮蛋白脱落，β2-MG以不共价连接到MHCⅠ上，可以解释其在损伤期间释放的趋势[33]。 此外，高水平的β2-MG可通过晚期糖基化终产物(AGEs)修饰，AGE-β2MG由于活性氧产生而具有细胞毒性[34]，β2-MG还能诱导成纤维细胞和血管内皮细胞凋亡和坏死，凋亡或坏死细胞可释放细胞内酶和细胞因子以招募更多炎症细胞。因此,降低血清β2-MG浓度和抑制炎症反应的治疗策略可能在早期阻止PAD进展。

5 小结

目前，有大量证据证明β2-MG是心脑血管疾病的独立预测因子，β2-MG稳定且易于测量，有助于临床医生对于高危人群优化预防干预措施。而血清β2-MG在心脑血管疾病中的作用机制尚未确定，有待于更多大型研究加以探索，以寻找新的治疗靶点。