儿童肺炎细胞因子表达与病原、病情及治疗相关性研究进展*

邓 芳 综述，舒 畅 审校

(重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发育重大疾病国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

据世界卫生组织统计，2017年肺炎造成全世界80万例儿童死亡。虽然疫苗的接种、有效的诊断、抗生素的使用可以降低肺炎的患病率和病死率，但肺炎仍是全世界儿童因感染死亡的主要原因之一。细胞因子通过传递细胞间的复杂信息参与免疫细胞增殖、分化、活化和效应，也是衡量机体免疫功能的重要指标。本文针对细胞因子在儿童肺炎发生发展中的特点，对儿童肺炎细胞因子表达与病原、病情及治疗的相关性进行综述。

1 细胞因子与免疫细胞

一定程度上，机体可以通过自身防御屏障和免疫机制抵御病原体攻击。细胞因子在这套防御体系中起重要作用。细胞因子是免疫细胞产生的一类功能强大的小分子物质。一种细胞因子可由多种免疫细胞分泌；一种细胞因子可影响多种细胞因子及效应细胞，细胞因子也可反作用于分泌细胞因子的细胞，形成复杂的细胞因子网络。

病原体入侵时，肺泡巨噬细胞大量增殖活化、产生细胞因子等炎症介质，进而引起炎症细胞在炎症部位浸润。中性粒细胞是细胞因子产生和发挥效应的重要环节。白细胞介素-8(IL-8)是较早被认识的中性粒细胞趋化因子，其可特异性招募中性粒细胞到达肺的炎症部位做出免疫应答，也可诱导细胞凋亡、增强炎性反应和导致肺损伤[1]。细胞因子是炎症发生发展的重要介质。

2 肺炎中的细胞因子反应

病原体及其产物是细胞因子应答的重要环节。新型冠状病毒肺炎危重患者血清病毒载量与高水平IL-6相关[2]。在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)死亡患者中也发现肺部细菌负荷和血液IL-6水平呈正相关[3]。

细胞因子是炎症局部、区域化产生的：患侧肺支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞因子水平显著高于健侧[4]。局部和全身炎症免疫反应的细胞因子种类和水平不完全一致[5]，循环中的细胞因子水平仅在有限程度上反映肺部病情信息。

过度的炎性反应所致肺损伤与免疫细胞过度激活和细胞因子大量释放密切相关。重症肺炎患者体内细胞因子(如IL-6、IL-10等)水平更高[6]。细胞因子高表达往往与更严重的疾病状态相关[7]。

重症肺炎患者体内细胞因子过度释放和抗炎细胞因子相对不足同时存在。IL-6和IL-10分别作为促炎、抗炎细胞因子代表，两者的相关性说明机体存在促炎和抗炎的协调机制来调节炎症免疫反应进展。但重症肺炎患者体内也存在抗炎细胞因子相对不足：重症肺炎患者体内抗炎细胞因子比率降低，这些患者达到病情恢复的疗程更长[8]。IL-10可调节中性粒细胞聚集和细胞因子产生，进而下调炎性反应[9]。IL-10是避免宿主过度反应、保证宿主生存的重要物质。高水平细胞因子介导过强的炎症免疫反应，而促炎与抗炎细胞因子失衡说明机体不能恰当调节防御和损伤的平衡，这两种机制都参与了肺炎进展和宿主损伤。

3 细胞因子作为肺炎的生物标志物

虽然现有的临床生物标志物如C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)有助于肺炎诊断，但对于儿童肺炎病原和病情严重程度的判断仍有一定难度[10]。WANG等[11]指出，肺部微生物群落与细胞因子表达显著相关。

3.1细胞因子作为细菌性肺炎的生物标志物 一项515例儿童肺炎的前瞻性研究显示，血液IL-6≥93.0 pg/mL(AUC 0.997，灵敏度100.00%，特异度99.14%)对细菌性肺炎有诊断价值[12]。在5岁以下肺炎患者中，IL-6是肺炎链球菌感染的独立预测指标[13]，ROC曲线下血液IL-6>12.5 pg/mL，AUC 0.74(0.82～0.95)，预测肺炎链球菌感染灵敏度为76.3%，特异度为63.3%，阴性预测值为90%。VALIM等[14]检测了56个蛋白质标志物，结合珠蛋白、IL-10、金属蛋白酶组织抑制因子1蛋白质组合创建分类树模型可以准确区分出细菌感染肺炎患儿，其灵敏度和特异度均高于80%。

3.2细胞因子作为病毒性肺炎的生物标志物 WANG等[11]发现，较肺炎支原体相比，儿童腺病毒肺炎与BALF中IL-5、IL-6、IL-8、IL-10表达水平具有显著正相关性。BOHMWALD 等[15]指出，呼吸道合胞病毒肺炎上调肺组织IL-4、IL-6、IL-9、IL-13、IL-17及肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达，而抑制IL-10及γ-干扰素(IFN-γ)水平。

3.3细胞因子作为肺炎支原体肺炎的生物标志物 ZHOU等[12]的研究显示,血液IL-6/IL-10值>0.8(灵敏度90.3%，特异度88.0%)能从病毒性肺炎中鉴别出肺炎支原体肺炎。一项385例肺炎支原体肺炎(MPP)患儿和321例病原体不明肺炎患儿的多元logistic回归分析研究中，血液IL-6、IL-10及IFN-γ升高是MPP的独立危险因素，ROC曲线下临界值分别为30、5、18 pg/mL，灵敏度和特异度分别为58.4%和74.5%、53.8%和51.1%、43.8%和80.3%[16]。另一项526例MPP患儿的研究发现，血液IL-2(<4.5 pg/mL)、IL-4(>2.5 pg/mL)、IL-10(>3.0 pg/mL)、IFN-γ(>5.5 pg/mL)可以预测肺炎支原体(MP)感染，灵敏度和特异度均高于80%，其中IL-4的特异度为100%[17]。2018年一项meta分析(2 422名MPP儿童和454名健康儿童)显示，MPP患儿血液TNF-α水平较健康儿童高22.5 pg/mL[18]。

ZHANG等[19]比较了180例MPP患儿血液细胞因子(IL-6、IL-10、IFN-γ)水平，发现难治性支原体肺炎(RMPP)细胞因子水平均明显升高；logistic回归分析发现IL-10、IFN-γ升高是RMPP的高危因素；ROC曲线分析中，IL-10≥3.65 pg/mL(AUC 0.751，灵敏度87.7%，特异度49.6%)、IFN-γ≥29.05 pg/mL(AUC 0.739，灵敏度46.2%，特异度94.8%)均能预测RMPP。634例MPP患儿的回顾性分析中，ROC曲线下IL-6≥14.75 pg/mL、IL-10≥4.65 pg/mL和IFN-γ≥15.50 pg/mL(AUC分别为0.758、0.722、0.724,灵敏度分别为83.5%、75.9%、55.7%,特异度分别为63.4%、61.0%、84.6%)均能预测RMPP；多重logistic回归分析显示IL-6与RMPP相关性较IL-10、IFN-γ更高[20]。ZHAO等[21]提出血液IL-17A>10.8 pg/mL能预测儿童RMPP，AUC为0.822(0.746～0.897)，灵敏度为77.8%，特异度为77.1%。CHOI 等[22]的研究指出血液IL-18(≥360 pg/mL，灵敏度93%，特异度70%)是预测儿童RMPP的重要指标。LI等[23]的分析还显示BALF中TNF-α(>68.25 pg/mL，AUC 0.824，约登指数0.692)鉴别RMPP的能力高于IL-6。

3.4细胞因子作为肺炎严重程度的生物标志物 大量研究证实部分细胞因子(如IL-6、IL-10、TNF-α)水平与肺炎病情严重程度相关。一项25例肺炎患儿前瞻性研究动态检测了入院第1、3、8天血液中IL-6、IL-10水平[24]，结果显示IL-6/IL-10值是衡量病情的重要指标；尤其住院第3天，89%病情危重患儿的IL-6/IL-10值>5.0。德国一项62例肺炎儿童的研究发现，在入院第1、5天，血液IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平均显著高于健康对照组，在重症和发生肺内并发症的患儿中血液IL-10、TNF-α也显著升高[25]。5岁以下需机械通气的重症肺炎患儿血液IL-6显著升高，并且升高的IL-6水平与病死率呈显著正相关[7]。

4 细胞因子与肺炎治疗候选药物

中国《新型冠状病毒诊疗方案》(试行第七版)建议在IL-6水平升高的新型冠状病毒肺炎危重患者中推荐试用托珠单抗治疗。研究显示托珠单抗给部分新型冠状病毒肺炎危重患者带来有益效果[26]，但总体来说使用经验有限。由于细胞因子的多效性和细胞因子通路的复杂性，针对细胞因子靶点的研究和方案大多还处于初级阶段，这些方法是否能够用于急性肺炎患者的治疗或预防目前尚无定论，还需要在更多的试验和临床研究中探讨和验证。

通过降低重症肺炎患者体内细胞因子水平来改善炎性反应成为新的治疗方向。他汀类药物可调节中性粒细胞功能和减少细胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-8)表达，达到免疫调节的作用，改善肺炎患者的预后[27]。乌司他丁可降低ARDS患者体内IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平和改善患者氧合情况，并降低病死率[28]。N-乙酰半胱氨酸可降低肺炎患者TNF-α水平、增强抗氧化能力[29]。补锌可提升5岁以下肺炎儿童体内IFN-γ、IL-2水平，更快改善临床症状[30]。这些具有免疫调节作用的药物在调节炎性反应方面似乎有新的优势。

5 结语与展望

细胞因子具有多效性，在免疫细胞和细胞因子网络中发挥重要作用。细胞因子参与了肺炎的发生、发展，是炎症免疫反应的重要环节。不同致病微生物所致炎症免疫反应不同，体内细胞因子模式也不尽相同。目前的证据支持细胞因子谱成为儿童肺炎病原、病情及治疗的重要生物标志物。但细胞因子的提示作用有限，一方面，建议联合其他生物标志物和疾病评分系统来获取更多更真实的疾病信息；另一方面，还需要进行大量的工作和研究促进细胞因子有效地应用于临床实践。抑制过度的炎性反应和调节促炎与抗炎细胞因子的平衡是治疗的新思路，具有免疫调节的药物值得被考虑。目前细胞因子靶点相关途径尚未用于肺炎的治疗，未来这可能成为重症患者的潜在治疗手段。