氟尿嘧啶类药物心脏毒性中西医研究进展

王 杰，胡钟竞

(西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000)

氟尿嘧啶类药物(FU)应用于临床已有数十年历史，它是消化道恶性肿瘤化疗的首选药物，同时因其放射增敏特性而经常与放疗同步使用。临床应用发现FU具有一些毒副作用，包括骨髓抑制、口腔炎、消化道反应、神经毒性等，1969年，Gaveau等[1]首次报道了FU联合化疗引发心脏毒性。随着近年肿瘤心脏病学科的发展，FU相关的各种心脏毒性逐渐被临床医师重视，据目前临床资料，其发生率仅次于蒽环类抗生素[2]。由于肿瘤心脏病学是一门新兴学科，目前关于FU相关心脏毒性的高质量研究不多，各临床医师对FU心脏毒性的认识有限，但临床上及时识别并干预FU心脏毒性又尤为重要。因此笔者在此从临床表现、影响因素、发病机制、诊治措施及中医药防治等方面进行详细阐述。

1 临床表现

流行病学资料显示FU相关的心脏毒性发生率在1%～19%[3-4]，多数研究认为其相关风险在8%以下。最常见的FU心脏毒性表现为胸痛，主要表现为非特异性胸痛或心绞痛，伴或不伴与心电图改变，可呈劳力性[5-6]，并可能伴有心肌损伤标志物升高[7]。心悸、呼吸困难、弥漫性胸膜疼痛、室上性心律失常和低血压等也有报道，但不常见。在极少数情况下可出现心肌梗死、心动过缓、室颤、室性心动过速、心肌炎、心力衰竭、猝死和心包炎。报道这类患者的死亡率在2.2%～13.3%[4，8-10]。FU相关心脏毒性常常在给药的第一个周期内出现，症状发作的中位时间是输注开始后的12 h，主要发生在给药第3～18小时之间[11]。与治疗后3个月相比，治疗期间心动过缓和室性早搏发生率明显更高。同时，5-FU化疗期间可出现无症状的心电图变化和心律不齐，以及血浆N端前脑利钠肽(NT-proBNP)升高，提示亚临床心脏毒性的可能性[5]。

2 影响因素

FU心脏毒性与给药时间、剂量、剂型、是否联合用药有关。一般而言，输注(长期和短期方案)的风险似乎比口服高；长期静脉使用较短期发生率明显升高[9]；个别报道局部[12]或腹膜内[7]给药可引起心肌缺血。目前心脏毒性与FU剂量之间的关系尚不清楚，有待进一步研究。多项研究表明，5-FU血药水平与其生物学效应、疗效和毒性之间存在相关性[13]。2008年的一项随机临床试验将208例接受5-FU与亚叶酸钙治疗的患者随机纳入体表面积给药组与药代动力学指导给药组，其中药代动力学指导给药组患者发生心脏毒性的事件较少(2/90 vs 6/96)，差异有统计意义[14]，但相关研究仍属于小样本研究，这方面需要更多数据支持。卡培他滨作为口服氟嘧啶氨基甲酸酯，可在表达高水平胸苷磷酸化酶的组织中(例如肿瘤)代谢为5-FU。接受卡培他滨口服治疗的患者心脏毒性的发生率在静脉使用5-FU报道的范围内(3%～9%)[9，15-16]。卡培他滨联合奥沙利铂治疗的患者心脏毒性发生率可能更高(有报道达12%)[16]。

FU心脏毒性的相关危险因素还包括原发心脏疾病、年龄、是否联合放疗或应用其他引起心脏毒副反应的药物，同时FU的心脏毒性可能一定程度上与遗传相关。Jensen等[17]、Oztop等[18]认为包括冠心病、结构性心脏病和心肌病在内的基础心脏病与FU心脏毒性相关。尽管在许多报道中将FU心脏毒性与潜在的心脏病相关联，但也有人认为预先存在的心脏病无法预测心脏毒性。在一项有106例大肠癌患者接受短程输注5-FU治疗的报道中，有9例出现了心脏毒性，其中只有1例具有心血管疾病史，其他7例有明显心血管疾病病史的患者在治疗期间未出现心脏毒性[17]。类似地，在另一项针对102例连续5-FU给药的患者中，有19例患者中观察到可逆性心绞痛，但这些患者均未发现有冠心病病史，其中6例严重症状患者进行了冠状动脉造影检查，没有证据显示患有冠状动脉疾病[4]。年龄也是FU心脏毒性的危险因素之一，老年人被认为是FU心脏毒性的一个危险因素，但现有数据也是相互矛盾[17，19]。在对668例接受5-FU或卡培他滨治疗患者的回顾中，有29 例在治疗过程中出现了心脏毒性，其中21例年龄超过55岁[17]。但在另一份报道中，接受氟尿嘧啶治疗的1 083例患者中，小于55岁与大于55岁的患者的心脏毒性发生率没有明显差异[19]，而联用其他有心脏不良反应的化疗药物时可能会增加FU心脏毒性的风险。有系统评价提示，联合用药与FU心脏毒性风险虽然不存在显著相关性，但当5-FU与顺铂或亚叶酸钙联合使用时，心脏毒性发生率更高[9，20-21]。尚无公开的数据说明当FU与蒽环类药物联合使用会增加心脏毒性的发生率。因放疗增敏，亦可诱发小血管血栓形成[13，17]，既往已行放疗或者同步放疗也可能增加FU的心脏毒性，但是这些结论尚未得到统计学支持。

FU分解代谢的起始酶和限速酶，二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的多态性与FU心脏毒性可能相关。FU的严重毒性反应(骨髓抑制、腹泻、口腔炎和神经毒性)与DPD酶活性水平下降存在联系，现已有FU导致心脏毒性患者出现编码DPD基因(DPYD)突变的病例报道[22]，但相关针对性研究提示二者关联并不确切。

3 发病机制

FU心脏毒性机制尚不明确，可能是多因素的[23]。先前研究显示最可能机制是冠状动脉痉挛[8，24-25]，同时由于药物的抗代谢作用而导致毒性心肌病[5，26]或由于内皮损伤引起的血栓形成[27]。FU的代谢物α-氟-β-丙氨酸(FBAL)分解产生氟乙酸盐具有很高的心脏毒性，FBAL的代谢途径也可能在FU的心脏毒性中发挥作用[28]。其他可能机制还包括如红细胞膜通透性改变、Kounis综合征(过敏性心绞痛过敏性心肌梗死)等。

4 临床诊治措施

FU治疗过程中如出现有症状的心脏毒性反应，则应立即停药。心脏相关症状通常随着FU治疗的停止和抗心绞痛治疗而缓解[7，17]，并且在停止治疗后，心脏毒性可能完全可逆，有69%的患者对保守的抗心绞痛疗法有效，但仍有8%死亡[7]。故使用硝酸盐或钙通道阻滞剂预防性治疗FU心脏毒性获益有限。

确定心脏症状是否可以合理地归因于FU，识别FU的心脏毒性在临床上很重要。重复给药可能导致不可避免的永久性损害甚至死亡。另一方面，由于无关的心脏事件而过早停止有效的化学疗法可能会降低化学疗法的效果，甚至可能危及癌症的治愈。不幸的是，目前尚无标准来诊断FU诱导的心脏毒性。出现FU心脏毒性时临床常可用的辅助检查方式有冠脉造影、冠脉CTA、心脏彩超、心电图、及心肌损伤标志物等。诊断性冠状动脉造影可排除另一个可能解释急性冠状动脉综合征表现的伴随疾病，并指导治疗决策。冠状动脉计算机断层造影血管造影(CCTA)被认为是原发性冠状动脉疾病(CAD)风险较低的替代检查方法。心电图(ECG)、心肌细胞损伤标志物检查缺乏特异性及敏感性。超声心动图可能显示整体性左心室(LV)动力不足[8，29]，局灶性壁运动异常或射血分数降低[30]，或者可能是完全正常的。对于首选继续进行FU治疗而不是改用基于非FU治疗方案的患者，按照标准指南进行血运重建是一种合理的方法，然后再次尝试给FU，最好进行密切监测。这种方法可以通过提高患者的耐受能力来改善患者的总体预后[31]。如果再次出现胸痛，则可以做出FU心脏毒性的推定诊断。

可疑患者的下一步治疗方案选择。可疑具有FU心脏毒性患者的下一步抗肿瘤治疗的策略取决于许多因素，包括治疗的意图(治疗性还是姑息性)，有效的替代性非氟尿嘧啶类药物的可用性方案，以及具有更低的心脏毒性的替代FU(如UFT和S-1)的可用性。①FU再尝试：患有FU相关心脏毒性的患者进行FU复用是有争议的。使用硝酸盐或钙通道阻滞剂的预防策略并不总是有效的，所以即使在某些情况下再挑战可能会成功[32]，也不建议大多数患者再次使用。再次使用必须仔细权衡风险与收益。在以下情况下，可以考虑再使用：对于有证据的CAD患者，使用FU引起心绞痛，进行冠状动脉血运重建，如果认为继续使用药物的益处大于风险，则可以合理地尝试再次使用；在没有明显CAD的患者中，他们没有其他更合理的治疗方案选择和/或认为继续进行FU治疗的潜在益处大于风险，可以进行再尝试，最好是采用推注而不是输注[30]。当使用5-FU出现心脏毒性后，不建议用卡培他滨替换5-FU，如果尝试这样做，则应对患者进行积极的预防治疗，措施为：阿司匹林和钙通道阻滞剂进行至少48 h的预处理(例如：地尔硫卓每天2次，从90 mg开始，如果耐受，则滴定至180 mg每天2次)，并予硝酸盐(基于血压调节至最高剂量的硝酸异山梨酯)，并在病房进行仔细观察，连续ECG监测，如果出现任何心脏事件的症状或体征，应立即停药。②FU减量使用：关于FU减量联合抗心绞痛预防的有效性和安全性的大多数数据来自小样本研究，这些研究报道了一系列患者的不同结果[7，17]。 在汇总分析中，再次挑战47%的患者可重现心脏症状，而同一患者接受较低剂量的治疗仍可引起心脏症状[7]，再次使用FU者中有13%死亡。故减量不是减轻FU心脏毒性的有效方法，因此不建议使用。③改用不含FU的化疗方案：这对于患有转移性肿瘤的患者最适用。例如，对于转移性结直肠癌患者，可能有效的不含氟嘧啶的治疗方案包括单独使用伊立替康、伊立替康加奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗(RAS野生型肿瘤患者)、雷替曲塞、瑞戈非尼和雷莫拉单抗。④放疗期间起增敏剂的替代选择：在出现FU心脏毒性时，可以提供另一种基于非氟尿嘧啶类药物的放射增敏方案，例如对于食管癌每周1次的卡铂和紫杉醇或对于胰腺癌每周1次的吉西他滨。

5 中医药研究进展

杨晨光等[33]根据中医理论及氟尿嘧啶类药物在人体的反应，通过辨析和口尝，结合当前中药减毒领域内的新成果，认为氟尿嘧啶类药物为苦、辛，大热，有毒之品，患者出现心脏毒性，表现为心悸气短，为心火热毒所扰之象。针对此类药物的减毒研究应选择以性味寒凉为主的药物来抵消和制约其大热之性。2009年美国耶鲁大学的研究人员发表了黄芩汤(黄芩、白芍、甘草、大枣)与卡培他滨联合应用的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，结果显示黄芩汤与卡培他滨具有很好的协同作用[34]，并从分子生物学角度探讨了经方黄芩汤对化疗药物肠毒性减毒的分子机制[35]。前面说到FU心脏毒性的主要机制有冠脉痉挛、血管内皮损伤、血栓形成、心肌直接损伤等，冠脉痉挛型心绞痛属于“胸痹”范畴，中医病机多为血瘀、气滞、寒凝、痰阻等，气虚血瘀证是冠脉痉挛型心绞痛常见和重要的证型, 辨治主要以益气活血为法，中医通过辨证论治，采用益气扶正、活血化瘀、温阳祛瘀等相关单药、复方制剂，在保护心肌、抗栓、预防血管痉挛方面经过大量的临床实践及机制研究有独特优势，疗效确切。相关临床研究提示，部分中药复方制剂对FU心脏毒性存在益处。丹红注射液具有保护心血管、抗凝、抗凋亡等作用,对心肌细胞具有保护作用,能促进血管再生，可有效减少采用FOLFOX-4方案化疗患者心电图异常的发生，减轻心脏毒性，抑制心室重构[36]。参麦注射液应用于乳腺癌接受CAF方案患者较对照组能降低乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌钙蛋白及心电图、动态心电图的阳性发生率，能够预防化疗所致的心肌损伤作用[37]。对中药有效成分的研究，进一步提示中药对改善FU心脏毒性的正面作用。有研究指出，5-FU可显著提高ROS水平，降低心肌细胞活力，增强caspase-3活性，降低SOD，增加MDA，而黄芪多糖可通过缓解氧化应激而抑制5-FU诱导的心肌细胞凋亡[38]。有学者通过临床观察指出，5-FU化疗同时予川芎嗪，可一定程度上抑制化疗药物的心脏毒性[39]。

6 总结和展望

随着肿瘤心脏病学发展，FU相关心脏毒性逐渐引起各位肿瘤科医师注意，但临床上，FU相关心脏毒性仍可能被低估。近年来，随着多学科诊疗模式(MDT)的普及，在肿瘤内科医师、放射科医师、心脏科医师的共同参与下为FU相关心脏毒性提供更广阔的视野、更专业的思路、更精准治疗。中医药的多靶点、多通路的复合性作用也为FU心脏毒性的干预提供了新思路。但目前针对FU心脏毒性诊治措施的高级别证据不足，也没有统一的诊疗规范，临床医生需要开展更多地研究进一步推动该领域发展，早日建立规范、统一的临床诊疗措施。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。