肝硬化的中医药治疗与展望

冯全生， 成都中医药大学 四川省成都市 610075

0 引言

肝硬化是以广泛肝细胞坏死、肝组织弥漫性纤维化、假小叶及再生结节形成、肝脏变硬为特征的慢性肝病.肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积等均可导致肝硬化，我国以病毒性肝炎为主.作为乙肝病毒感染高发区，约10%-20%乙肝患者发展成肝硬化，肝硬化后患者5年生存率约为55%-84%，且肝硬化患者短期内肝癌发生率达5%-30%.反之，肝癌患者中约80%存在肝硬化基础病[1-3].肝硬化作为多种急、慢性肝病的终末阶段，已成为全球肝病患者死亡的重要原因，在现代医学尚无有效抗肝纤维化、肝硬化药物困境下，具有两千年历史的中医药凭借独特的辨证治疗思维，在肝硬化治疗上显现出独特优势和潜力[4].

中医药作为传统医学体系，为中华民族数千年健康发展护航，集成了丰富的疾病诊治经验.凭借独特疗效，中药复方、针灸等治疗方法已逐步受到世界瞩目[5-6].中医药在改善肝硬化患者临床症状、体征、生化指标，降低癌变率，提高生活质量等方面具有确切疗效[7，8].

1 肝硬化的中医认识

肝硬化以胁下积块为特征，辨病属中医“积聚”“癥积”，俗称肝积，后期病机愈趋复杂，症状、体征繁重，以严重黄疸、腹水、消化道出血等表现为急，又可归属中医“黄疸”“鼓胀”“单腹胀”“血证”等范畴.

中医认为肝硬化病因乃外邪内侵、情志失调、久病蓄发、酒食不节，《灵枢·百病始生》云:“邪气留著于脉，稽留不去，息而成积”，疫毒、虫毒等邪气稽留或黄疸、络痹等日久伤及五脏，机体功能障碍，气血痰浊凝滞成积.《景岳全书·肿胀》:“纵酒无节，多成水鼓……其有渐积日久而成水鼓者，则尤多也”，酒食不节，脾胃受伤，中气失于运健，气滞、湿热、食积、痰浊等病理产物日渐凝坚并附于脏腑、经络化为积块，日久三焦气化失司，水饮停聚可成鼓胀.若情志失调，郁怒伤肝，致使气血凝滞，脉络阻滞，日久气滞、痰瘀胶结可成积聚.结合近现代中医名家辨治思想，知肝硬化病位主要在肝、脾、肾，以气滞、湿热、血瘀、正虚、邪毒、水饮为主要病理因素，病机总属本虚标实，治疗上重视病证结合，权衡标本缓急，分期论治，详辨虚实之偏重，攻补协调，随证治之[9-13].

肝硬化中医辨证分型经过1993年《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准(试行方案)》[14]、2003年《肝硬化中西医结合诊治方案(草案)》[15]、2011年《肝硬化中西医结合诊疗共识》及《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》[16，17]、2017年《肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见》[18]共四次修改，目前肝硬化主要中医分型为:肝气郁结证、水湿内阻证、湿热蕴结证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证，肝硬化腹水中医分型为:气滞水停证、脾虚水停证、湿热水停证、血瘀水停证、脾肾阳虚水停证、肝肾阴虚水停证.基于肝硬化确切发病因素和鲜明的阶段性进展，研究已发现肝硬化在不同的病因、病理分期、临床阶段间存在证型差异或证型偏重[19-21]，但尚不能形成标准化指南.

经过历代医家的不断探索，中医药治疗肝硬化已积累了丰富的理论和临床经验.目前存在的问题是辨证缺乏统一，诊断缺乏客观依据，生物内涵证据链不足，为充分发挥中医药独特的优势和作用，需经多层次的辨证分型探索，开展大样本、多中心的流行病学调查，建立规范、精细、简易、个体化的证候分型标准，利用现代生物技术明确肝硬化中医证候的生物学本质(基因组学、蛋白组学、代谢组学、表观遗传组学等)，或基于已有文献数据将宏观辨证与微观表现有机结合，建立可靠客观的现代化辨证体系，推动肝硬化中医精准化辨证治疗.

2 肝硬化中药复方治疗

肝硬化中药复方治疗可基本分为经典方、现代名家名方和自拟方.基于现代医学对肝硬化认识，中药复方治疗体现了病证结合辨证思想，在核心病机基础上，针对肝硬化病因、分期、并发症、特有临床指标辨证施治，在改善临床症状、阻止及逆转肝纤维化、预防及治疗并发症方面有显著优势.中西医结合，分期辨治，个体化治疗，将是肝硬化治疗的主要方向.

2.1 经典方 一贯煎联合抗病毒治疗48 wk可有效改善代偿期乙肝肝硬化患者临床症状，降低纤维化程度，总有效率达88.24%，显著高于抗病毒组的67.65%[22];有关大黄蛰虫丸治疗代偿期肝硬化瘀血阻络证的真实世界回顾性队列研究发现[23]，该方能明显缩小脾脏，且厚度在50-69 mm、长度在100 mm以下患者脾脏缩小最明显;李瑶等[24]利用Meta分析证实鳖甲煎丸联合抗病毒治疗代偿期肝硬化能显著改善肝功，降低肝纤维化标志物，机制研究表明其可通过下调肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-β)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等炎性因子水平，影响基质金属蛋白酶及其抑制物的表达，调控Wnt(wingless)/β-catenin、核因子kB(nuclear factor-kgene binding，NF-KB)等信号通路抑制肝硬化进展[24-26].

源于叶天士“肝络”理论的活血通络消胀方，具有活血通络、益气健脾、清热解毒之效，能有效改善肝硬化失代偿期患者临床症状、肝功、Child-Pugh分级等[27];田莉婷等[28]在常规治疗基础上加用苓桂术甘汤，随访治疗肝硬化失代偿期患者5年发现，治疗组胸腹水、自发性腹膜炎、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、电解质紊乱并发症的发生率显著低于对照组，治疗组5年生存率达78.26%明显高于对照组63.46%.隔下逐瘀汤用于肝硬化并发消化道出血，可帮助止血和降低再出血风险，在缩小门静脉、脾静脉内径和改善血流量方面明显优于单用垂体后叶素和奥曲肽[29];茵陈蒿汤通利二便，可减少肠道菌群移位和内毒素吸收，用于肝硬化合并感染对调节细胞因子、改善炎症、保护肝功明显优于单用抗生素[30];五苓散、胃苓汤等治疗肝硬化腹水，可显著缩短腹水消退时间[31，32].

古代医家经过长期临床实践总结而来的方药蕴含了较高学术内涵，值得研究和推广.经典方是前人临床医疗经验的结晶，具有重大原创性、奠基性、典范性和权威性.扎根中医理论，运用经典方治疗肝硬化取得良好疗效，证实了中医经典在新时代的重要价值和意义，所以吾辈仍需传承精华、守正创新，把这一祖先留给我们的“伟大宝库”继承好、发展好、利用好.

2.2 近现代名家名方 赵绍琴创制的软肝缩脾汤(柴胡、黄芩、蝉衣、僵蚕、姜黄、红花、鳖甲、生牡蛎、生大黄、焦三仙)由升降散加味而成，与恩替卡韦联合治疗早期乙肝肝硬化48 wk，肝硬度值可由29.3降至15.92，显著优于单用恩替卡韦[33，34];全国名老中医林沛湘经验方壮肝逐瘀煎(生黄芪、黄精、枸杞子、鳖甲、黑枣、薏苡仁、牡蛎、虎杖、泽兰、橘红、鸡内金)临床应用已有30余年，能显著改善肝硬化患者临床症状，具有良好的保肝、抗肝纤维化、肝硬化功能，具体作用机制可能与降低内皮素-1、一氧化氮、诱导型一氧化氮合酶含量，调控血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子表达有关[35];此外，国医大师周信有针对病毒性肝硬化肝郁脾虚及肝郁血瘀型、脾肾阳虚及虚瘀癥积型分别创立消积1号方(虎杖、茵陈、板蓝根、党参、炒白术、黄芪、赤芍、丹参、莪术、延胡索、醋鳖甲、枳实、炙甘草)和消积2号方(党参、炒白术、黄芪、淫羊藿、仙茅、仙鹤草、醋鳖、赤芍、丹参、三棱、莪术、鹿角胶、大腹皮、猪苓、茯苓、泽泻、车前子、益母草、北柴胡、水蛭粉)，可灵活调整攻补量效[36].

国医大师邓铁涛创制的软肝煎(太子参、白术、茯苓、甘草、菟丝子、楮实子、土鳖虫、鳖甲、丹参、萆薢)集健脾、养肝、补肾、消癥、活血于一体，临床可用于治疗肝硬化腹水、痞满[11];关幼波经验方益气和血方(黄芪、当归、鳖甲、泽兰、鸡内金)，全方益气健脾、养血和血、活血化瘀、软坚散结，用于肝硬化失代偿期气虚血瘀证患者，持续用药3 mo以上能显著改善临床症状，缩小门静脉内径，6 mo以上能明显降低肝脏弹性值和脾脏厚度[37];刘铁军创制的毒消清肝丸(太子参、黄芪、大黄、莱菔子、香菇、当归、板蓝根)可调控Toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)/髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，myD88)/NF-κB信号通路，降低TNFα、IL-1β、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等细胞因子水平，用于治疗肝硬化内毒素血症可起到抗炎、保护肝细胞作用[38];《张氏医通》曰:“单单腹胀久窒，而清者不升，浊者不降，互相结聚，牢不可破，实因脾胃之衰微所致”，陈国忠创制的健脾散精汤(黄芪、党参、山药、生麦芽、茵陈蒿、川芎、炙甘草等)通过调补脾气，使精微布散，驱逐腹中精浊结聚，治疗肝硬化腹水脾虚水停证，可有效降低腹水深度[39].

近现代名家结合现代医学对肝硬化认识，创制有效验方，一定程度上代表了这一时代的肝硬化中医治疗水平.融合现代医学对肝硬化认识，现代名家名方体现了病证结合辨证思想，在核心病机基础上，针对肝硬化病因、分期、并发症、特有临床指标辨证施治，组方更加精准化.

2.3 自拟方 自拟方主要集中于肝硬化腹水治疗，包括自拟内服及外敷方，相关研究主要为临床观察，如甘大楠等[40]自拟益气活血方(黄芪、白术、柴胡、赤芍、郁金、丹参、当归、生蒲黄、泽泻等)联合西医基础治疗肝硬化腹水气虚血瘀证，可有效促进利尿和降低腹水量.蒋兆荣等[41]自拟益气散结消臌汤，由四君子加大腹皮、泽泻、猪苓、白茅根、车前子、丹参、莪术、鳖甲、当归、五味子、柴胡、桂枝组成，全方集益气扶正、健脾燥湿、疏肝理气、活血祛瘀、化湿利水、软坚散结功效，对改善肝功、降低门脉压力、纠正血流动力学紊乱有显著疗效.

本人辨证治疗肝硬化患者85人，总疗效达75.29%，中药治疗前后患者症状、体征有明显改善[42].基于肝脾两脏之间密切的生理病理关系，在临床治疗中发现脾虚络阻亦是肝硬化常见病机，脾气健运对肝及其血络的影响甚重.因此在治疗用方上多重视调脾，并归纳调脾八法:益血养脾、益胃通脾、补益健脾、升清扶脾、滋阴懦脾、舒络缓脾、行气理脾.针对肝硬化常以健脾通络、扶正祛邪为治法，重视固护中气，自拟芪甲柔肝方，在三甲散基础上加黄芪、当归、神曲、丹参、红花等药，加强益气健脾、破血逐瘀，全方集滋阴合营、破结扶正、通络透邪于一体，既刚且柔，祛邪扶正兼顾.

肝硬化中药复方治疗研究颇多，对肝硬化有确切疗效，特别是针对早中期肝硬化和某些并发症有显著治疗优势;中药复方种类繁多，各家治法各具特色，遣方用药亦有不同，但组方原则主要集中于活血化瘀、软坚通络、清热解毒除湿、益气健脾利水、补益肝肾;目前，扶正化瘀胶囊(片)、复方鳖甲软肝片、大黄䗪虫丸、鳖甲煎丸、强肝胶囊、安络化纤丸等复方制剂已在国内广泛应用，但由于中药复方成分及功效复杂性，限制了中药复方的世界性推广，因此，有必要推进中药复方有效成分、代谢及作用机制研究.

3 肝硬化单味中药及中药单体治疗

单味中药及单体研究为肝硬化中医药治疗提供了另一条治疗途径，主要体现在多靶点抗肝纤维化作用.由于基础研究系统性不足，仍需广大科研工作者的进一步努力.

3.1 单味中药 肝硬化单味中药治疗使用频率最高的包括柴胡、白术、丹参、鳖甲、黄芪、当归、茯苓、赤芍等[43].其中鳖甲、丹参、赤芍三药临床疗效较好，药理学研究表明，鳖甲可通过阻断转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/信号转导蛋白Smad通路抑制肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)活化[44];体外实验表明，丹参可拮抗去唾液酸神经节苷脂诱导的自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)耗竭并增强NK细胞活性，间接抑制HSC活化[45];赤芍通过清除自由基，降低TGF-β1水平，阻断TGF-β/Smad信号传导，阻止肝纤维化进展[46];此外，肝病常用药物柴胡可增强谷胱甘肽抗氧化活性，促进肝细胞再生，发挥抗炎、抗纤维化疗效，这与改变干扰素-γ和IL-10调节作用有关[47].其它中药如黄芪、川芎、当归、茯苓、莪术等还可通过改善肝脏血流、消腹水、降门脉压、提高机体免疫力等途径调节肝硬化.

3.2 中药单体 粉防己碱作为防己的主要成分能显著抑制肝脏细胞外间质合成，消弱肝脏成纤维细胞增生及胶原合成，这与干扰TGF-β1/Smad信号通路抑制HSC活化相关[48]，黄会芳等[49]研究证实，粉防己碱能降低肝硬化大鼠门脉压力，改善门脉高压导致的胃粘膜微循环障碍，为门脉高压性胃病的治疗开辟新思路;丹参中多种有效成分对肝硬化均有疗效，如刘昳等[50]设计的随机对照实验发现丹参酮ⅡA治疗肝硬化疗效明显优于丹参注射液，丹酚酸B对HSC的抑制功能，既表现出抗肝纤维化作用，又能降低内皮素-1水平，缓解门脉高压[51]，肝性脑病作为肝硬化主要并发症，其死亡率极高，而脂溶性的隐丹参酮易通过血脑屏障，能与脑、肝、血中游离氨结合形成无毒代谢物，对肝性脑病的预防治疗有重要作用[52].中药提取物水苏糖属功能性低聚糖类，为益生菌食物，可促进益生菌生长，增强肠蠕动，研究证实水苏糖能有效降低肝硬化大鼠对肠源性内毒素的吸收，调节肠道菌群紊乱，减轻内毒素对肝脏的损伤，一定程度上避免了肝脏“二次打击”[53].由于肝源短缺、高移植排斥和高额医疗费，使肝硬化失代偿期治疗面临巨大挑战，目前干细胞移植研究发现黄芪皂苷、珠子参皂苷、虫草多糖联、红景苷天、姜黄素等多种中药单体能诱导干细胞向肝细胞转分化，提高肝细胞增殖迁移能力，对干细胞治疗肝硬化有协同、增效作用，给肝硬化治疗带来了新希望[54].

单味中药及中药单体治疗研究主要集中于抗肝纤维化、治疗肝硬化并发症、促进肝细胞再生三个环节，同时明确了药物的作用机制和靶点，取得了一些较大进展，但从临床治疗应用来评估，尚未表现出实质性临床应用价值.由于肝硬化的发病机制复杂，故需要进一步加强对中药有效成分的筛选、提取和分离，结合现代生命科学及分子生物学技术，从临床、整体、细胞、分子、基因等多靶点、多环节阐释其作用机制，同时融合中医辨证论治，推进多种有效成分协同疗效研究，以期获得可应用的中药有效制剂.

4 肝硬化中医外治

中医外治法作为中医特色疗法，在肝硬化治疗中除具有操作简单、副作用小、费用低等优势，可避免因口服药物带来的肝脏负担，是肝硬化较为主要的辅助治疗手段，主要包括中药脐敷、中药穴位贴敷、针灸、中药灌肠、穴位注射等.

中药脐敷主要用于肝硬化腹水治疗，组方多以攻下逐水之品为主，结合辨证用药.蔡春江[55]通过观察浊霾散敷脐联合艾灸法治疗乙型肝炎肝硬化腹水疗效，发现其不仅可以加速消退腹水，还能明显改善患者临床症状，有效提高生活质量.相关研究亦证实辨证应用中药敷脐治疗肝硬化腹水可明显较少腹水，改善患者临床症状、体征、血液学相关指标，且无明显不良反应[56].此外，肝硬化中药外敷治疗还包括穴位贴敷、肝区药敷等对缓解门脉高压、减轻腹水均有疗效[57，58].

针灸疗法具有扶正祛邪、运行气血、通络活血之效，用于肝硬化辅助治疗亦可帮助消除腹水，并提高机体免疫力[59-61].

以通腑开窍为法的中药灌肠治疗对防治肝性脑病已得到广泛认可，可有效减少肠道氨的生成和吸收，提高患者苏醒率[62-64].

肝硬化中医外治法表现出不可替代的辅助治疗优势，其疗效显著，具有广阔的应用前景，其应用亦需在中医理论指导下，进行辨证用药或选穴.由于缺乏系统规范的研究方案，尚未形成指导性的临床应用标准，有必要加强肝硬化中医外治法应用研究，重点开展大规模、多中心、随机、双盲临床实验，规范疗效评价标准，获取高质量的循证医学证据，探索有效的中医外治法，明确疗效机制、代谢途径和安全性，结合现代技术创制新型外用剂或外用设备，从而提高临床应用度.

5 问题及展望

中医药治疗肝硬化具有较为成熟的理论、丰富的临床经验和一定的科研基础，发展前景良好.但仍存在诸多不足，表现突出的有四点:(1)证候研究单一，客观化不足.肝硬化证候研究主要集中于乙肝肝硬化，而酒精性、自身免疫性、胆汁淤积性肝硬化中医证候研究较少.肝硬化证候研究证候筛选离散，证候确定控制不严，存在证候客观化验证数据不足，导致证候客观化研究推进缓慢;(2)缺乏疗效确切，机制清晰，可以上市的中成药.中药复方临床研究相对较多，但方法不够规范、统一，多强调疗效评估而忽视了中药的安全性评价，很大程度上限制了中药复方的推广;(3)单味中药及中药单体的研究还不能体现中医整体辨证论治思想和疗效优势;(4)肝硬化中医外治法研究尚处于临床观察阶段，经验性较重，文献质量有限.因此，有必要进一步加大肝硬化中医药证候客观化研究，在循证医学指导下，结合中医药特色，建立可重复、标准化的临床疗效与安全性评价体系，深入研究有效方药作用机制、有效成分、代谢途径等，为组分复方中药的开发提供依据，充分挖掘中医药抗肝硬化优势及巨大潜力，提高中医药治疗肝硬化的国际影响力.