预充注射器相关产品的评价重点

任 英

（国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京100081）

0 引言

目前，预充注射器相关产品在国内外医疗领域受到广泛关注。预充注射器是指在注射器中灌装药液、凝胶等灌注物，医护人员或患者可以直接使用的一类新型产品，又称为预灌封注射器。预充注射器使用简便，使用时无需进行传统配药操作，有助于降低配药剂量差错，提高用药的准确性和疗效。对于小剂量使用的疫苗等产品来说，还可以提高药物使用率，减少药液浪费。

从产品的结构组成和给药途径来看，预充注射器产品不仅与药液长期接触，还直接或间接接触人体血液、组织等，用于疫苗、生物制品、美容产品等方面，涉及眼科、妇科、骨科等多个科室，是一类高风险医疗产品。因此，预充注射器产品的有效性和安全性问题是评价的关注重点。本文主要对预充注射器的装载性能、注射功能、生产工艺等方面的重点评价项目进行介绍，并对其发展趋势进行展望[1-2]。

1 预充注射器的装载性能评价

预充注射器的主要功能为装载和注射。一方面，预充注射器与灌注的物质直接接触，其质量、安全性能、与灌注物之间的相容性等都对产品具有十分重要的影响。同时，预充注射器还在贮存、运输、使用等环节起到保护作用，以确保灌注物的稳定性。另一方面，预充注射器具有注射功能，需要在推注作用力、剂量准确性等方面进行严格把控，才能满足其使用性能。

1.1 相容性

溶液剂、注射液与包装发生相互作用的可能性较高，风险等级高，因此应特别注意进行灌注物与包装的相容性研究。与传统的药品包装材料不同，预充注射器与灌注物直接接触的组件和材质更为复杂和多样，灌注物与预充注射器的相容性研究是此类产品设计开发和技术审评中的重点内容[3]。

玻璃是一种常见的预充注射器管身材料，主要以Ⅰ型硅硼玻璃较为常见。在开展相容性研究时，首先应明确玻璃的成分，其通常含有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等。为了调整玻璃的耐热性、力学性能、光学性能等，还会添加氧化锌、氟化物、氧化锑以及铁、锰、钛等过渡金属氧化物等。除此之外，还需考虑玻璃注射器在生产加工过程中产生的其他杂质。例如在注射器前端圆锥头的成型过程中，为了使孔保持敞开并固定内径，在加工过程中插入钨钉。随着钨钉的磨损，氧化钨等杂质会留存在注射器表面。有研究表明氧化钨会与灌装的蛋白质发生相互作用，引起蛋白质变性失活[4]。

相比玻璃注射器，塑料注射器具有质量轻、易于注塑成型、不易破碎等优点。环烯烃聚合物（cyclo olefin polymer，COP）和环烯烃共聚物（copolymers of cycloolefin，COC）材料的疏水性很强，可以避免灌注物在注射器内壁附着。此外，聚丙烯（polypropylene，PP）等材料也被用于预充注射器的制造。但是由于价格高昂、生产工艺复杂等因素，塑料注射器尚未完全取代玻璃注射器。因此，在研究塑料注射器与灌注物的相容性时，一般在一定条件下开展迁移试验，以获得浸出物信息[5]。在分析浸出物种类和含量的基础上开展必要的安全性分析，若浸出物种类不能完全确定，则可以通过毒理学关注阈值评估相关风险[6]。同时，还需关注注射器对灌注物相关成分的吸附风险。

除注射器的主要材质外，还应关注活塞、针座、针尖等直接与灌注物直接接触材质的相容性。例如用于注射器活塞制造的橡胶、活塞涂层[7]、用于预充注射器润滑的硅油及用于针尖粘接的黏合剂等。以硅油为例，硅油是调节预充注射器启动力和滑动力的主要物质，硅油的成分、含量和分布是影响产品最终性能的重要因素。一般通过在灌注物中添加硅油，利用监测微米级颗粒的形成、界面张力、Zeta电位等手段研究硅油和灌注物之间的相互作用。此外，可以通过工艺调整等途径提高硅油与预充注射器、灌注物的相容性。例如，使用可移动喷嘴式生产工艺代替固定喷嘴式生产工艺进行硅油涂布，可以将硅油使用量降低15%以上，还可以提高硅油的均匀程度[8]。

1.2 密封性

良好的密封性是保证预充注射器产品安全有效的必要条件，泄漏问题将导致严重的产品缺陷。泄漏可能导致灌注物蒸发、液体渗出等产品损失，也可能导致灌装成分被污染、无菌性丧失，还可能对产品处理人员造成接触伤害。对于预充注射器，泄漏通常发生在组件裂缝、组件针孔、密封件缺陷等处。

产品的密封性验证应贯穿包装开发验证、常规生产和已上市产品监测等过程，覆盖产品的全部生命周期。传统的验证方法为微生物挑战方法和染料浸入方法。这2种方法简便易行，但是均为破坏性方法，不能完全检出小于20μm的小尺寸缺陷。故在密封性验证方面可以采用高压放电法、真空衰减法和激光顶空分析法等无损、定量、高精度的新型密封性验证方法。在开展密封性验证时，可以结合注射器材质、结构和最大容许泄漏量综合选择适用的验证方法。此外，还应关注预充注射器受到的侧向、轴向和正向压力以及负压条件下活塞或密封圈处出现泄漏的可能性[9]。

2 预充注射器的注射功能评价

2.1 滑动性能

设计合适的滑动性能是满足预充注射器注射功能的重要指标。一般来说，以恒定速度推动注射器的活塞向前运动，通过记录施加在推杆上的轴向力来衡量产品的滑动性能。活塞从静止状态到滑动状态的初始力称为启动力，具有骤升骤降的特点。在活塞滑动过程中推动力较为恒定，一般选择滑动平均力和滑动最大力作为性能指标。手动注射产品和自动注射产品、一次注射产品和多次注射产品、带针产品和不带针产品在滑动性能上的要求有所差异，需要结合具体产品的临床用途进行确定。注射器的滑动性能一般与其公称容量有关，公称容量越小，启动力和平均力越低，同时还与推注速度、推注液体的黏度、环境温度等因素有关。传统的手动注射器要求体积小于2 mL的注射器在（100±5）mm/min推注速度下最大初始力小于10 N，最大平均力小于5 N。在开展预充注射器相关产品的滑动性能比较研究时，应注意不同实验条件对最终结果的影响[9]。

2.2 适配性

预充注射器与共同使用产品的适配性和兼容性风险不容忽视。当出现适配性问题时，有可能导致给药失败或延迟给药，对患者造成严重的甚至不可逆的伤害[10]。

预充注射器锥头部位通常需要与其他产品连接并配合使用，常见的适配产品（例如无针静脉输液系统、针头等）应符合相关行业标准。虽然注射器和接头的尺寸均执行其适用的标准，但是两者在实际连接过程中还会出现针头堵塞、断裂、漏液等情况[10]。因此，在预充注射器尺寸设计初期就应考虑兼容性要求，推荐采用锁定式鲁尔接头。此外，还有一类预充注射器需要与特殊的导管、针头等组件配合使用，此类组件产品一般与预充注射器共同包装和销售。

部分预充注射器还需要与注射笔配合使用，不仅应开展装配性能、抗跌落性能、注射剂量、推注力、注射时间等验证，还应考虑注射过程中可能存在的针头与注射器分离等问题[11]以及液体黏度、流体受到的阻力和剪切力等是否影响灌注物的性能。

2.3 剂量准确性

注射剂量准确性是确保预充注射器产品安全有效的重要技术指标，注射剂量不准确不仅会导致达不到预期疗效，甚至可能危及生命。

手动注射的预充注射器产品对剂量准确性要求相对较低，使用时一般通过注射器器身标注的刻度标尺确定剂量。此类产品主要通过容量允差、残留容量、分度值等参数进行限定，需注意注射器在竖直正置和竖直倒置条件下活塞推杆等组件不应自发移动。

自动注射的预充注射器产品一般与注射笔或其他产品共同使用，此类产品对剂量准确性的要求较高，应综合考虑注射部位、使用人群、注射时间和停留时间、灌注物黏度、推动力、配合的针头等可能影响剂量准确性的因素，以满足临床需求。

3 预充注射器产品生产工艺的关注重点

预充注射器产品不只是注射器和灌注物的简单叠加，在生产加工工艺方面有诸多需要关注的要点。生产工艺需要依据产品的临床预期用途结合灌注物本身的稳定性、注射器材质、灌装装量、灭菌方法、生产量等因素综合确定。实际上很难找到完美的生产工艺，只有通过在产品开发和技术评价过程中识别相应风险，才能最大程度地降低风险发生的可能性。

3.1 灌装工艺

灌装工艺是指将溶液性质的灌注物封装在预充注射器中的过程，是此类产品生产过程中的关键工序。值得关注的内容包括灌注速度、灌装装量、预充注射器的排列方式、气泡消除控制、活塞组装方法等[12]。

3.2 无菌工艺

预充注射器相关产品的风险等级较高，应尽可能以安全为原则，在可接受范围内尽量选择无菌保证水平高的灭菌方法。

如果灌装物的热稳定性好，能够耐受湿热灭菌，则首选终端灭菌，推荐过度杀灭法。若过度杀灭法可能影响稳定性，则考虑在控制微生物限度的基础上采用残存概率法进行灭菌。这2种方法均能实现无菌保证水平达到10-6以下。

对于不能加热的灌注物，如蛋白类产品，通常使用除菌过滤法结合无菌制造工艺进行灭菌。尽管除菌过滤法的除菌效率可以达到10-7，但是由于人为操作和环境因素，灌注物最终的无菌保证水平一般只能达到10-3。为了确保最终灌注物的安全性，可以从以下几个方面加以控制：与灌注物直接接触的预充注射器全部组件、灌注相关储罐及管路等均应灭菌；灌装前液体经过过滤除菌；保持动态环境的微生物限度；控制预充注射器装量，避免装量过大；尽量减少人为操作导致的污染[13-14]。

4 预充注射器的发展趋势

预充注射器材料的选择既要保证使用的安全性，又要满足临床使用中的有效性。玻璃材料的相容性好、价格低廉，但是易碎；COC和COP材料易于注塑加工，但是生产加工时需要去除静电。因此，开发新型塑料材料将有助于此类产品的开发。此外，活塞材质的更新、硅油润滑剂替代产品的研发等也将推动预充注射器产品的发展[15]。

此外，玻璃材料的预充注射器破碎、注射器针头刺伤等锐器刺伤问题不仅危害医护人员和患者的身心健康，还会造成经济损失。为了减少刺伤风险，设计带有防护装置的安全型产品成为一种发展趋势。

未来，更多预充注射器产品还可能用于微粒制剂，故提高微粒制剂的注射成功率、防止堵塞是设计要点。研究人员可以通过改变注射器的头端形状，设计出类似喷嘴的、尖端逐渐变细的注射器，从而大大提高微粒的可注射性[16]。

5 结语

预充式注射器产品自开发以来，已经取得了飞速发展和进步。在产品评价时，应注重以临床为导向开展整体研究，综合考虑原材料筛选、工艺确定、生物相容性研究以及临床使用方法等因素。预充注射器本身并不是孤立存在的，应与其他条件如灌注物种类、成分和注射方法等一同考虑，才会发挥更好的临床应用价值。