新型冠状病毒肺炎皮肤表现的临床研究进展

何 丽，朱 威

2019年12月武汉发生2019冠状病毒病（corona virus disease 2019，COVID-19），病原体命名为新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2），2020年3月世界卫生组织宣布COVID-19大流行。该病毒感染后的常见症状主要是发热、干咳、呼吸困难、乏力等。我国早期的病例中较少有新型冠状病毒感染皮肤表现的相关报道，由于皮肤症状持续时间很短，或局部症状很少，有被忽略的可能。随着全球疫情的逐渐扩散，患者皮肤表现的相关报道逐渐增多，意味着该病引起的皮肤表现越来越受到重视。有学者指出严重的皮肤表现提示疾病预后不良，对疾病的风险评估有益[1]。文献中描述到的皮肤并发症有：斑丘疹、荨麻疹、麻疹样皮损、瘀点、紫癜、水疱、网状青斑、冻疮样皮损等。本文将对目前报道的部分COVID-19患者的皮肤表现及发病机制进行简要综述，为皮肤科医师鉴别COVID-19相关的皮损提供参考。

1 各型皮损

1.1 麻疹样皮损

麻疹样皮损，即红色斑丘疹，既有斑疹又有丘疹。斑疹为真皮内血管扩张而形成，未突出于皮面，指压可褪色。丘疹是由于表皮或真皮浅层的水肿、炎症形成，高出于皮面。斑疹和丘疹均大小不等，可融合成片。麻疹、风疹、传染性单核细胞增多症、幼儿急疹、肠道病毒感染、斑疹伤寒、药物等均可引起麻疹样皮损。Najarian[2]报道了1例COVID-19患者，就诊前2 d躯干和四肢出现泛发性斑疹，呈麻疹样，疹间有正常皮肤。该患者出疹前曾因咳嗽、手足疼痛服用过阿奇霉素和本佐那酯。作者认为该患者的皮损可能是新型冠状病毒感染诱发的病毒疹，也可能是服用阿奇霉素或本佐那酯致敏后再诱发。

1.2 荨麻疹

荨麻疹是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应，常表现为大小不等的瘙痒性风团，约20%患者伴血管性水肿。病毒、细菌、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等的感染均可能诱发荨麻疹，荨麻疹发生的核心环节是肥大细胞和嗜碱粒细胞活化后脱颗粒释放组胺和炎性因子。印度尼西亚Gunawan等[3]报道了1例COVID-19患者住院后第3天面部出现荨麻疹，该患者无食物过敏、药物过敏、慢性荨麻疹或其他过敏史，除了病毒感染以外，没有发现荨麻疹的诱因。患者在皮损出现后次日口服抗组胺药氯雷他定后症状改善，继续服用治疗COVID-19的药物时，荨麻疹仍得到改善，因此可以排除治疗肺炎的药物引起荨麻疹的可能。西班牙马德里Quintana-Castanedo等[4]报道了1例COVID-19患者就诊前4 d出现荨麻疹，皮损遍及上肢、大腿，伴轻度瘙痒，患者无任何呼吸道症状，胸部X线正常，实验室检查排除了B19、EB病毒、风疹、麻疹、人类疱疹病毒、肠道病毒感染。

COVID-19患者荨麻疹发生机制可能包括以下3个方面：①病毒感染后，补体激活肥大细胞引起的非免疫性荨麻疹[5]；②血管紧张素转换酶广泛分布于人体，尤其是内皮细胞，新型冠状病毒借助于该酶进入细胞，引起复杂的病理反应[6]，导致抗原-抗体复合物形成并沉积于血管壁上，随后补体激活，肥大细胞脱颗粒[7]；③荨麻疹可能和激肽释放酶-激肽系统中缓激肽与血管紧张素转换酶-2结合有关[8]。此外，目前无报道指出COVID-19相关的荨麻疹与疾病的严重程度之间有任何相关性。

1.3 斑丘疹、丘疱疹

斑丘疹、丘疱疹为皮肤病常见皮损。法国的Amatore等[9]报道了1例COVID-19患者发热当天即出现皮损，分布于颈部、上肢、胸部、腹部、手掌的红斑和环形水肿性斑块，不伴瘙痒。患者在皮损出现之前无任何呼吸道或肺部感染征象。该患者的皮损与普通的病毒感染引起的皮损或荨麻疹不同，需引起警惕。该病例也提示皮损可能为新型冠状病毒感染的惟一临床表现，对COVID-19流行期出现发热、皮损的患者需检测COVID-19核酸。法国的Sachdeva[10]报道了3例COVID-19患者，1例在肺炎治疗好转停药数天后，躯干出现弥漫性斑丘疹，伴瘙痒，类似Grover病；1例患者因发热、咳嗽、躯干弥漫性斑丘疹住院，住院1 d后腿部出现紫癜、瘀斑，随后确诊COVID-19；1例患者在发热、咳嗽4 d后，乳腺下皱褶、躯干及臀部出现了丘疹、丘疱疹，伴瘙痒。

1.4 紫癜、瘀斑

紫癜和瘀斑是由于皮肤微血管壁结构或功能异常、血小板数量或功能异常引起的皮肤、黏膜出血症状。西班牙的García等[11]报道了1例COVID-19大流行期间无症状的12岁男孩，患儿双足后跟出现紫癜和水疱，症状持续了4 d。患者无用药史和呼吸系统的任何症状，组织病理学提示为血栓形成性血管病变，与COVID-19危重患者皮损相似，考虑该患者的皮肤表现可能与新型冠状病毒感染有关。泰国的Joob和Wiwanitkit[12]报道了1例COVID-19患者被误诊为登革热，登革热在泰国较常见。患者发病初皮肤出现瘀点，且血小板计数很低，因类似登革热的典型皮损和血小板降低的特征被误诊，因后期出现了呼吸道症状确诊为COVID-19。提示COVID-19相关的皮损具有多样性，尤其在新冠肺炎流行期，切忌经验主义，避免与地域常见病混淆。西班牙的Jimenez-Cauhe[13]报道了1例双侧腋窝出现紫癜、瘀斑的COVID-19患者，该患者接受了羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦，但目前很少或几乎没有报道提示这些药物可引起皮肤表现，考虑该患者的皮损和COVID-19有关。对于COVID-19患者的皮损，需要注意其用药史，以及药物摄入和COVID-19症状发作的时间关系，以利于鉴别皮损是药物相关还是COVID-19相关。紫癜、瘀斑等出血性皮肤表现，推测可能和神经源性、微血栓性或免疫复合物介导的小血管闭塞有关。

1.5 网状青斑

网状青斑（livedo reticularis，LR）属于皮肤血管性疾病，是一种由于皮肤局部血管舒缩功能紊乱致使细小动脉痉挛和细小静脉扩张，血液淤滞，出现网状或树枝状分布的青紫色斑，遇冷加剧。临床上可分为5型：生理性LR、先天性LR、获得特发性LR、伴系统损害的特发性LR、继发性LR。美国的Manalo等[14]报道了2例白人COVID-19患者，1例67岁的男性患者在COVID-19症状出现7 d后，一侧大腿出现网状青斑，不伴瘙痒、脱屑等，皮损持续约19 h后消失。该患者皮损出现期间还伴有严重血尿，血尿在24 h内消失。另1例47岁女性，既往曾有桥本氏甲状腺炎和门静脉血栓病史，新冠肺炎相关症状明显好转后，患者穿长裤于室外接受20～30 min的日光照射后进入室内，发现一侧大腿出现网状青斑，不伴瘙痒及其他不适，20 min后皮损消失，次日再次日晒后未再出现。作者分析第1例患者并发血尿的原因可能与肾小球肾炎或膀胱炎的微型血栓有关，第2例患者既往有门静脉血栓史也易形成微血栓，这些均有可能导致弥散性凝血，减少皮肤微血管的血流量，导致静脉丛中的脱氧血红蛋白积聚，从而引起皮肤网状青斑。

1.6 肢端皮损

美国的Kolivras等[15]报道了1例脚足冻疮的COVID-19患者，该患者既往无雷诺现象、肢端紫绀、冻疮等病史，考虑患者的皮肤冻疮样表现与COVID-19有关。报道认为新型冠状病毒感染后可触发机体表达Ⅰ型干扰素基因，该基因的表达一方面促进了机体的抗病毒效应，另一方面也可引起微血管病变，从而可能引起皮肤冻疮样改变。作者认为新冠病毒感染引起冻疮样皮损，可能提示预后良好。为了验证肢端皮损是否提示新型冠状病毒感染，西班牙的Docampo Simón等[16]分析了本国截至2020年5月之前发表的所有有皮肤损害，且考虑与新型冠状病毒感染有关的患者，发现58例肢端皮损患者中，已进行COVID-19核酸检测的15例患者中仅有1例阳性，该患者的足趾溃疡后期证明为血管性的溃疡。对另外24例患者进行前瞻性的COVID-19核酸检测，发现均为阴性，故作者指出目前的证据表明，在无症状患者中，不应将肢端皮损作为新型冠状病毒感染的特异性标志。

1.7 缺血缺氧引起的皮损

美国纽约的Magro等[17]报道了5例危重COVID-19患者的肺和（或）皮肤存在血栓性微血管损害，其中3例患者的皮损组织病理检查提示轻度炎症浸润的微血栓性血管病变，皮肤微血管中查见补体，且伴有新型冠状病毒特异性刺突糖蛋白的危重症患者可能通过强烈激活补体替代途径和凝集素途径，以及促进凝血发生，共同介导严重的广泛性微血管损伤综合症。我国Zhang等[18]报道了7例出现肢端缺血的危重型COVID-19患者，症状包括足跖青斑、足跖水疱、干性坏疽、手指或足趾肢端青紫。所有患者的凝血指标均提示机体处于高凝状态，推测原因：①病毒感染诱发炎性因子风暴，造成微血管系统损伤，进而形成广泛性微血栓造成弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）；②病毒感染诱发抗磷脂抗体综合征，从而引发机体的高凝状态。这些均可造成微循环障碍，从而使肢端皮肤形成缺血缺氧的皮损表现。此外，作者还指出肢端皮肤缺血预示COVID-19预后不良。

2 小结

皮肤病的表现对于各种传染病的诊断很重要，例如中毒性休克综合征，脑膜炎球菌血症，立克次氏病，麻疹和猩红热等。COVID-19患者皮肤表现的发病机制仍未知，过度活跃的免疫反应、补体激活和微血管损伤等均可能参与其中。目前报道的研究差异很大，且杂乱无章。由于新型冠状病毒感染后有长达14 d的潜伏期，因此皮肤表现可能作为感染的一个提示，有助于早期诊断。COVID-19患者的皮损是感染后病毒本身诱发形成，还是继发疾病引起，这需要评估是否与病毒、药物、患者的并发症、免疫状况等有关。有的病毒可以直接感染皮肤引起皮损，皮损内存在病毒，有传染性，如水痘、手足口病、带状疱疹等。COVID-19患者的皮损是否由病毒感染直接引起还需要后续大宗病例的深入研究。 网状青斑、瘀斑、紫癜、冻疮和其他血管征可能与DIC、透明血栓形成、急性缺血和血小板减少等一系列血栓形成事件有关[19]。免疫失调、血管炎、新生血管的形成等均可能参与皮损形成的病理生理过程[20]。有学者假设COVID-19患者皮肤血管中存在病毒颗粒，可能诱发淋巴细胞性血管炎，类似于免疫复合物激活细胞因子引起亲血栓性动脉炎，皮肤内的朗格汉斯细胞被活化后，角质形成细胞可能是第二靶细胞，从而导致皮肤各种形式的皮损[21]。

综上，COVID-19是病毒感染的系统性疾病，需从感染、免疫、变态反应等多角度探索该病皮肤表现的发病机制。皮肤科医生在临床工作中需提高警惕，对伴皮损的患者，需注意和皮肤科常见疾病皮损的鉴别诊断。