钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病治疗中的研究进展

张雅静

(天津医科大学朱宪彝纪念医院代谢病科，天津市内分泌研究所，国家卫健委激素与发育重点实验室，天津市代谢性疾病重点实验室，天津 300134)

糖尿病目前已经成为威胁人类健康最主要的非传染性疾病[1]，预防和控制糖尿病并发症发生至关重要，而药物治疗是目前主要的手段之一。胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足是2型糖尿病(T2DM)主要病理生理基础，目前临床常用的降糖药物有：磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、DPP-4酶抑制剂、胰岛素。2017年中国糖尿病防治指南提出[2]：T2DM降糖不能仅仅关注降糖治疗，还要注重降糖以外的综合管理，包括心血管获益、肾脏保护、减重、改善胰岛素抵抗、改善血脂谱，而传统的降糖药物存在着诸多局限，因此，近年来，一种新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)受到了广泛关注。本文就SGLT-2i在2型糖尿病治疗中的临床研究进展进行综述，为临床用药提供参考依据。

1 SGLT-2i的降糖机制

钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)负责葡萄糖重吸收，有SGLT1和SGLT2两种，其中SGLT1主要在肠道上皮细胞表达，是肠道吸收葡萄糖和半乳糖的转运体，对于肾近曲小管葡萄糖的重吸收作用甚微。SGLT2主要表达于近端肾小管，正常情况下，肾脏每天滤过约160～180 g葡萄糖，滤过的葡萄糖被全部重吸收，SGLT-2i通过选择性地抑制位于肾脏近曲小管的SGLT2，能够阻断大约90%葡萄糖的重吸收[3]，增加尿糖排泄，从而发挥降糖作用。

目前，临床上应用的SGLT-2i类降糖药物主要有达格列净(Dapagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)、恩格列净((Empagliflozin)[4]，此类降糖药物作用机制不促进胰岛β细胞分泌胰岛素，而且不增加低血糖发生风险[5]，降糖作用机制独立于胰岛素抵抗发挥作用，虽然不直接保护胰岛β细胞功能，但通过降低血糖可以达到解除高糖毒性，其渗透性利尿作用导致的热量丢失有助于减轻体重[6]，进一步缓解胰岛素抵抗，而达到改善胰岛功能的作用[7-9]。

2 SGLT-2i抑制剂的降糖疗效

由于SGLT-2i的作用靶点主要为近端肾小管，SGLT-2i与其他类型降糖药物都可联合使用。近年来，大量文献[10-15]报道，无论是单药降糖治疗还是与二甲双胍、噻唑烷二酮类降糖药、DPP-4抑制剂、磺脲类降糖药或胰岛素联合使用，均能明显降低糖尿病患者血糖水平，提高HbA1c达标率。

一项临床荟萃分析[16]结果表明，SGLT-2i单药治疗可以降低HbA1c水平达0.37%～1.16%，而在与二甲双胍的联合治疗的患者都具有良好的耐受性和安全性，且降糖效果显著，所有联用SGLT-2i降糖治疗的患者在达到HbAlc<7%比例均优于安慰剂对照组。有研究[17]表明，吡格列酮口服降糖控制欠佳的患者，联合恩格列净10 mg或20 mg治疗后，与基线相比HbA1c分别下降了0.6%和0.7%，HbA1c的达标率分别为23.8%和30.0%。另有研究[18]显示，初发2型糖尿病患者分别随机使用西格列汀100 mg·d-1单药治疗或恩格列净10 mg·d-1单药治疗，恩格列净25 mg·d-1组的HbAlc降幅明显优于西格列汀组。RIDDERSTRÅLE等[19]对二甲双胍单药治疗后血糖仍然控制不欠佳的2型糖尿病患者，分别随机给予联合恩格列净25 mg·d-1或格列美脲1～4 mg·d-1治疗观察104周后，结果表明，在减少低血糖风险的同时，接受恩格列净治疗组HbAlc的下降幅度大于格列美脲组(P<0.05)。陈晓蕾等[20]将胰岛素治疗不佳的T2DM患者联合达格列净后发现，胰岛素联合达格列净降糖治疗后能有效控制T2DM的血糖达标，并且缩短达标时间，节约胰岛素使用剂量。

此外，还有其他研究[21]同样表明，无论是SGLT-2i单药治疗还是联合其他降糖药物均可有效控制HbA1c达标。

3 SGLT-2i降糖以外的获益

SGLT-2i除降糖作用以外，还包括改善胰岛β细胞功能、改善血脂谱、减少氧化应激等，这些都对糖尿病心肾保护、减重、降压、降脂等远期预后带来很大获益。

3.1 心脏保护作用

我国2型糖尿病患者以老年患者居多，糖尿病是冠心病发病的高危因素，糖尿病患者冠心病的发病率是正常人的2～4倍，高龄的2型糖尿病患者较非糖尿病患者更易发生心力衰竭[22]。理论上，SGLT-2i可以通过降糖作用进一步降低糖基化蛋白水平，改善心肌重构，限制己糖胺通路的激活，进而改善心肌细胞钙信号和有氧代谢[23-24]。目前，大量循证医学研究也同样证实，SGLT-2i对于心血管具有一定的保护作用。2015年，ZINMAN等[25]进行的EMPA-REG OUTCOME研究，第一次证实SGLT-2i类药物可以降低临床心血管终点事件的发生率。高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、高尿酸血症均是糖尿病患者发生心力衰竭的重要危险因素，均可增加心力衰竭的风险，或是互为促进，加速心力衰竭的发生、发展。SGLT-2i可通过调控血压、血脂、尿酸，降低心衰发生率，KOSIBOROD等[26-27]的研究同样证实，SGLT-2i能够降低患者心衰住院率、病死率以及复合终点事件的发生，进一步为SGLT-2i带来的心脏获益提供了有力的证据。

3.2 肾脏保护作用

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最严重的慢性并发症之一，是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因[28]。糖尿病肾病发病机制复杂，包括糖脂代谢紊乱、氧化应激、血流动力学改变、炎症等多种因素共同作用的结果[29-30]。目前，针对糖尿病肾病的有效治疗主要是通过调控血糖、血压、血脂等危险因素达标，以及使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂降低尿蛋白和延缓肾功能恶化，SGLT-2i可能通过降糖、缓解肾高滤过状态、降低蛋白尿、氧化应激和减轻慢性炎症等作用，而达到肾脏保护作用。并且EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58这3个大型临床试验[31-33]结果均表明，SGLT-2i在降糖的同时，确实降低了肾脏复合终点的发生，实现了肾脏的保护作用。EMPA-REG试验[34]研究显示，在使用恩格列净组的4091例2型糖尿病患者中有459例进展至大量蛋白尿(11.2%)，2033例安慰剂对照组中有330例进展至大量蛋白尿(16.2%)；与安慰剂组相比，恩格列净组使患者进展至大量蛋白尿的相对风险度降低了38%(P<0.05)。

3.3 减轻体重

超重、肥胖是胰岛素抵抗和2型糖尿病发生的病理、生理基础，目前，已有多项研究[35-37]证实，SGLT-2i在降糖的同时具有减轻体重的作用。其减重机制可能与渗透性利尿，尿糖排除增多，使得多余热量排出体外，产生减轻体重效应。此外，SGLT-2i还可以通过解除高糖毒性、增加外周组织胰岛素敏感性，减少炎症因子分泌等作用，减轻胰岛素抵抗，减少外源性胰岛素使用量，也有助于体重减轻。BOLINDER等[38]运用双能X线扫描显示，SGLT-2i导致的体重下降的75%均来自脂肪组织，核磁共振扫描显示，腹部皮下脂肪和内脏脂肪均显著降低。因其可以减少身体脂肪含量(内脏和皮下)，进一步减少炎症因子释放，形成良性循环促进作用，可进一步降低胰岛素抵抗、2型糖尿病及冠心病发生的风险[39]。

3.4 抑制脂代谢紊乱

脂质代谢紊乱是T2DM发生的主要病理生理改变主要之一，其血脂谱以血清甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低为主要特征，是动脉粥样硬化的重要危险因素[40]，而低密度脂蛋白胆调节固醇(LDL-C)由于易于被氧化修饰，容易通过血管内皮，一直以来被认为更具有形成对动脉粥样硬化斑块的风险。有研究[41]证实，SGLT-2i对脂质代谢紊乱具有抑制作用，该药物可以降低TG，但是轻度升高LDL、HDL。分析其降低TG的机理可能是通过渗透性利尿，促进热量排除，增加对极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的清除，并减少肝脏的游离脂肪酸，从而降低TG的生成。SGLT-2i可能由于促进肝脏脂肪酸氧化增强导致LDL、HDL升高，这种轻度升高，尚未见影响糖尿病患者的心脏获益。

3.5 降压作用

SGLT-2i通过渗透性利尿以及促进尿液排出而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统而发挥降压作用[42-44]，进一步减轻心脏后负荷，降低心肌耗氧量，是合并冠心病患者心脏获益。EMPA-REG OUTCOME研究[25]证实，收缩压每降低2 mmHg可使冠心病死亡风险降低7%，使卒中死亡风险降低10%。

3.6 其他作用

除上述作用，SGLT-2i的额外获益还包括改善胰岛β细胞功能、抗氧化应激、降低血尿酸等[45]，SGLT2i在直接降低血糖的基础上，通过解除高糖毒性、增加骨骼肌的胰岛素敏感性、改善血脂异常、抗炎、抗氧化应激等多种机制改善T2DM患者胰岛素抵抗，可以使得糖尿病患者远期获益。血清尿酸水平是糖尿病肾病进展的重要预测因子，尿酸可能通过促进肾脏炎症以及改变肾小球血流动力学、尿酸结晶形成肾结石而造成肾脏的损伤。SGLT-2i在促进尿糖排泄的同时，抑制集合管尿酸重吸收，使得尿酸排泄增加，降低血尿酸水平，使糖尿病肾病患者获益。

4 SGLT-2i的不良反应

目前，临床上使用SGLT-2i常见的不良反应有酮症、泌尿生殖系统的感染、低血糖、骨折、下肢截肢等。SGLT-2i导致的酮症酸中毒多为“血糖正常的酮症酸中毒”，SGLT-2i能够促进能量代谢底物从碳水化合物转为脂质，同时减少胰岛素分泌、增加胰高血糖素释放，进而促进酮体的产生。而SGLT-2i增加尿糖排泄而导致泌尿生殖系感染多与局部葡萄糖浓度增加有关[46]，高糖环境为细菌和真菌生长提供了很好的生存环境，因此，使用SGLT-2i的糖尿病患者，尿生殖道感染概率增加。骨折、下肢截肢是否与SGLT-2i有关，目前尚无明确定论，大部分研究认为SGLT-2i导致骨折与低血容量、体位性低血压、糖尿病神经病变等因素有关，而非以骨代谢物、骨密度及骨折率为主要观察终点，所以目前SGLT-2i是否造成骨折、下肢截肢相关证据尚显不足。

5 总结与展望

SGLT-2i是一种降糖机制独特的新型降糖药物，这种药物的降糖作用与体内葡萄糖浓度和肾小球滤过率相关，治疗过程中低血糖的风险较低，在降糖之外还可以使患者获得包括心脑血管、肾脏保护等降糖以外的获益，常见的不良反应是酮症、泌尿道生殖系统感染，因其临床研究观察期限尚短，故临床使用需严格遵循适应证，适量饮水、保持小便通畅、监测血糖和酮体，规避不必要的副作用发生。