子宫腺肌病保守治疗的现状及研究进展

刘倩宇，颜培玉，高守阳，赵天宇，潘 颖，王皓莹

（吉林大学中日联谊医院妇科，长春 130033）

子宫腺肌病（adenomyosis，AD）是由在位子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层并在肌层生长的一种雌激素依赖性疾病。该病的发病机制尚未完全明确，在众学说中，普遍被研究者所认可的是子宫内膜损伤内陷学说。即子宫腺肌病高雌激素状态使子宫内膜增生和肌层蠕动增强，引起子宫内膜-肌层交接区宫腔压力增加，从而使子宫内膜-肌层交接区损伤，继之组织损伤与修复机制被激活，导致肌壁中的肌纤维不断断裂，子宫内膜组织通过子宫内膜-肌层交接区向肌层内陷最终形成子宫腺肌病[1]。该病好发于40岁以上女性，30%也可见于年轻女性，研究[2]表明，与该病患病率相关的因素包括年龄、妊娠次数和盆腔子宫内膜异位症等。其常见症状包括盆腔疼痛（以痛经、性交困难和慢性盆腔疼痛的形式）、异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）、生殖能力受损、膀胱及胃肠道症状；此外，影像学和病理学数据表明子宫腺肌病（60%～80%）患者常并发子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉和子宫内膜增生[3]。约30%的子宫腺肌病患者未出现症状。子宫腺肌病表现为生长迅速、血管生成和侵袭等恶性特征。目前认为子宫腺肌病的恶性转化是由于子宫内膜上皮向单层肿瘤细胞转化，最终发展成不同程度的癌症。由于其恶性转化发生率低，缺乏大样本的临床试验，且现有研究的异质性较大，对子宫腺肌病恶性转化的高危因素仍不清楚。对现有研究的分析表明，子宫腺肌病的恶性转化大多发生在老年人或绝经后患者。子宫腺肌病伴子宫肌瘤或良性子宫内膜增生等良性疾病似乎更容易发生恶性肿瘤，如子宫内膜癌[4]。一直以来，子宫腺肌病被认为是子宫切除术时的外科诊断。但越来越多的影像学研究，特别是盆腔超声，已经明确了子宫腺肌病的特征，包括球形增大的子宫、模糊或不规则的子宫内膜-肌层交界处、不均匀的肌层和肌层囊肿[5]。因此子宫腺肌病的诊断可以采用非侵入性的方法；其临床症状和体征虽然具有异质性且特异性差，但也可以指导临床医生考虑此病可能。总之，该病的诊断应综合考虑危险因素、临床症状、临床检查和影像学检查。传统上，对于有症状的AD患者，通常的治疗方法是子宫切除术[6]。此外，目前该病的保守治疗方法有药物治疗包括非甾体抗炎药、激素类药物、保守性手术治疗及介入治疗等。本研究旨在对子宫腺肌病保守治疗方案进行综合概述。

1 子宫腺肌病的治疗

1.1 药物治疗

目前还没有子宫腺肌症的专用药物，也没有关于最佳管理的具体指导方针。但根据既往药物疗效观察和随访结果来看，药物治疗对改善症状（痛经、子宫异常出血和不孕）是有效的。子宫腺肌病是由于在位子宫内膜细胞的侵袭性增强而导致的，包括性激素异常、炎症因子异常表达、细胞凋亡受损（增殖增加、凋亡减少）和血管生成，这些变化增强了在位子宫内膜细胞向子宫肌层的迁移能力，导致异位内膜细胞在子宫肌层中过度增殖。所以在位子宫内膜细胞，包括子宫内膜上皮细胞和间质细胞，在子宫腺肌病的发生和发展中起着至关重要的作用。显然，药物治疗子宫腺肌病应基于上述的子宫腺肌病发病机制。临床上常用的药物治疗包括非甾体类抗炎药和激素治疗（孕激素、孕激素拮抗剂、口服避孕药和促性腺激素释放激素类似物）等，还有正在开发的新药，如选择性孕酮受体调节剂、芳香化酶抑制剂、丙戊酸、抗血小板治疗和促性腺激素释放激素拮抗剂。由于子宫切除术不被大多数患者接受，药物治疗仍然是子宫腺肌病的首选治疗方法[7]。

1.1.1 复方口服避孕药（combined oral contraceptive，COC） COC通过负反馈机制降低促性腺激素水平，抑制排卵从而降低雌激素水平，引起经量减少；对子宫内膜很强的孕激素作用可使子宫内膜蜕膜化及萎缩。抑制排卵和取消月经在子宫内创造了一个稳定的激素环境，可以降低前列腺素水平、环氧化酶-2水平和芳香化酶活性，并减少炎症。因此COC是痛经和异常子宫出血（AUB）妇女的第一线治疗[8]。COC的缺点是可使不规则阴道流血和恶心的发生率增加[9]。并且有研究表明：长期口服避孕药会增加遗传性血栓性血友病的女性静脉血栓风险，尤其是吸烟的女性。

1.1.2 米非司酮（mifepristone） 米非司酮是一种孕激素拮抗剂。它对子宫腺肌病患者原代在位子宫内膜上皮细胞和间质细胞有直接作用，通过抑制CDK1和CDK2的表达而导致细胞周期停滞，并通过线粒体依赖的信号通路诱导子宫内膜异位症子宫内膜上皮细胞和间质细胞凋亡。此外，米非司酮通过降低CXCR4的表达来抑制子宫内膜上皮细胞和间质细胞的迁移，并通过抑制子宫腺肌病的上皮间质转换来限制子宫内膜上皮细胞的侵袭[10]，使子宫腺肌病患者的子宫体积减小，CA125浓度降低，血清血红蛋白浓度升高。研究[11]显示：米非司酮还可抑制在位和异位子宫内膜肥大细胞的浸润和脱颗粒活性，及降低子宫腺肌病在位和异位内膜的神经纤维密度，从而缓解子宫腺肌病患者的痛经症状。

1.1.3 促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a） GnRH-a可以与促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）竞争GnRH受体，在短期促进垂体促性腺激素的释放，长期使用可使垂体的GnRH受体下调，引起体内的低雌激素状态，使子宫内膜异位病灶萎缩。GnRH也能在肌层内产生直接的抗增殖作用，抑制血管表皮生长因子，增加子宫腺肌组织的凋亡[5]，显著缩小子宫体积。同时也会诱导孕酮受体下调，最后产生孕酮抵抗[12]。通常用于临床实践中常用的GnRH-a包括：戈塞瑞林、亮丙瑞林和萘法林。其副作用常与低雌激素状态有关，包括血管舒缩综合征、骨密度降低、生殖器萎缩和情绪不稳定。因此，即使GnRH-a的长期治疗仅限于对其他药物无反应的妇女或手术高危患者，应用GnRH-a 3～6个月后也应酌情给予反向添加治疗使血浆雌二醇水平维持在治疗窗内，抑制不良事件，同时维持对子宫腺肌病的治疗效果。

1.1.4 左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrelreleasing intrauterine system，LNS-IUS） LNG-IUS是含有孕激素的T型宫内节育器，最初设计用于避孕。它可以释放20 μg/d的左炔诺孕酮进入子宫腔，持续5年，主要经局部用药，使用期间释放的左炔诺孕酮可直接作用于子宫内膜，提升局部孕激素水平，下调雌二醇受体表达，降低子宫内膜敏感性，且可对子宫血管增生进行抑制，促进内膜及子宫腺肌病病灶萎缩，缩短经期，减少月经量，还能减少子宫内膜前列腺素释放，从而缓解疼痛；并且接受LNG-IUS治疗的患者在植入术后36个月内子宫体积和子宫内膜厚度明显减少。缺点是LNG-IUS放置后可有脱环和环下移、阴道淋漓出血及闭经等副反应；研究发现，子宫腺肌病患者放置LNG宫内节育器后治疗失败率与子宫体积有关，子宫体积大（＞150 mL）的妇女中止治疗的比例明显高于子宫体积较小的妇女[13]。对于渴望未来怀孕的子宫腺肌病妇女，LNG-IUS比其他激素疗法更为可取，因为主要经局部用药，其在子宫内膜及邻近组织呈高浓度，而血清浓度较低，可减少其他口服药物带来的副作用。

1.1.5 孕激素类药物 地诺孕素具天然孕激素与合成孕激素的药理学特征，使得孕激素的活性显著提高，对子宫内膜有强大的孕激素作用，并通过抑制卵泡生长来抑制雌二醇水平的增加。因此，在排卵周期正常的患者中，排卵被完全抑制。地诺孕素创造了一个低雌激素和高孕激素的内分泌环境，最初导致异位子宫内膜组织蜕膜化。随后，长期治疗用会导致病变萎缩[14]，减少月经量。此外，地诺孕素抑制腺肌间质细胞增殖并诱导凋亡，并降低AD患者的神经生长因子表达和神经纤维密度可有效缓解痛经[15]，患者耐受性好。地诺孕素是全球首个子宫腺肌病的专用药物，2018年用于治疗内异症在我国获批上市[16]。但地诺孕素的缺点是子宫出血比较常见，约20%患者需要中断治疗，整体疗效较内异症治疗可能稍差。对痛经为主，子宫中度大小（＜100～150 mL）、不合并明显贫血的子宫腺肌病患者还可以考虑长期服用地诺孕素作为维持治疗[17]。

1.1.6 其他药物治疗达那唑 选择性雌激素受体调节剂和选择性孕酮受体调节剂，以及芳香化酶抑制剂，由于其在子宫腺肌病中的应用受到限制，因此仅在本综述中简要介绍。达那唑已被广泛用于子宫内膜异位症和AD，但它有一些不良影响。阴道给药或宫内节育器中的达那唑可能是有希望的新的替代品。选择性雌激素受体调节剂和选择性孕酮调节剂对AD的治疗没有充分的评估。在一项随机试验中，芳香化酶抑制剂与GnRH-a治疗AD同样有效，但只有在其他治疗方案失败时才推荐使用。

1.2 介入治疗

子宫动脉栓塞（uterine artery embolization，UAE）是通过介入的方法栓塞病灶处的血供，使异位的内膜及增生的结缔组织缺血坏死，溶解及吸收达到的缩小或消除病灶的目的。有效减少使子宫收缩的刺激性物质的释放来缓解痛经；有效减少子宫体积及宫腔面积来减少月经量；同时患者子宫收缩会压迫并关闭微小通道，使已坏死的病灶不能重新生长，从而降低复发可能[18]；患者正常的内膜也可能轻度坏死，但在侧支循环建立后或血管复通后能重新生长[19]。但患者需知UAE可能导致卵巢损伤或子宫内膜坏死而引起继发不孕，甚至子宫性闭经，在45岁以上的女性中，UAE后绝经的发生率可高达8%[20]。

1.3 手术治疗

1.3.1 子宫腺肌病病灶切除术 局灶性病灶（子宫腺肌瘤或囊性腺肌病）进行切除而保持子宫壁的完整性手术被称为Ⅰ型手术；对于弥漫性子宫腺肌病病灶进行细胞减灭而保留生育功能的手术被称为Ⅱ型手术，包括楔形以及按切口和缝合方式命名的“U”字型、“H”字型、不对称、三瓣折叠法与双瓣折叠法等各种术式。由于病变与周围正常组织分界不清，故两种方式均不能完全完整切除病灶。实验表明，弥漫性子宫腺肌病病灶切除术的疗效显然要比局灶性子宫腺肌病病灶切除的疗效差[21]。实际上局灶性子宫腺肌病通常合并有不同程度的弥漫病灶，这些散在残留病灶是术后导致患者症状不能完全改善的根本原因，因此术后患者仍需药物长期管理。由于切除病灶导致的部分正常肌层的缺失，切口处瘢痕形成及残留腺肌病对子宫的张力和强度的影响，合并子宫腺肌病的妊娠妇女发生流产、早产、胎膜早破等不良产科结局的概率较正常妊娠女性显著增加。因此需在尽可能去除子宫腺肌病灶和最大限度保留正常子宫肌层，建议切除后子宫肌层厚度至少为9～15 mm来预防和减少妊娠并发症[22]，有生育要求的患者行切除术前后可测量子宫壁厚度，对能否助孕综合评估。目前，临床上对于局灶性子宫腺肌病病变建议采用腹腔镜治疗。而弥漫性子宫腺肌病必须开腹手术或最好是腹腔镜辅助开腹手术。因为开腹手术比腹腔镜手术更安全，它可以彻底切除病变，防止复发，并适当重建手术所造成的缺损，以防止后续妊娠导致子宫破裂。虽然电动器械似乎有助于减少失血量和缩短手术时间，但这种使用也会导致切口组织表面因热变性而变硬和变色，使异常组织和正常组织之间的界限变得不清晰[23]。

1.3.2 子宫内膜消融术 当药物治疗不足以缓解症状时，子宫内膜消融术是治疗无效子宫异常出血最常用的手术方法，包括热球子宫内膜去除术、诺舒子宫内膜切除术、射频消融术等。通过子宫内膜消融术通过切除子宫内膜以减少出血，进而改善子宫异常出血及缓解痛经等症状。它在临床治疗效果、手术时间、术中出血量及并发症发生率等多个方面表现出优势。例如，诺舒内膜消融术是应用射频能量快速地气化子宫内膜，术前需要对宫腔深度、子宫位置等进行探查，从而在内膜去除过程中能有效控制深度，避免肌层损伤，减少术后的并发症的产生[24]。但单纯子宫内膜难以长期维持疗效，当AD累及深肌层时，常常失败或有复发可能[25]。有研究表明，子宫内膜消融术后联用曼月乐不仅能保留患者子宫，而且治疗效果更好。

1.3.3 宫腔镜下子宫内膜切除术 宫腔镜下子宫内膜切除术的过程简言之，即从子宫底部开始应用电切环自上而下、自左而右的逆时针旋转将子宫内部切除，直到与宫颈内口水平相同。临床发现，宫腔镜下子宫内膜切除术联合左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）治疗子宫腺肌病安全、临床疗效好且复发率低，可获得更佳的临床疗效。TCRE未彻底切除病灶时，异位病灶及周围纤维结缔组织再次生长，使患者痛经或月经量多的症状不能完全缓解，更易复发或发生宫腔粘连，甚至手术失败。而放置曼月乐后可存在长时间不规则点滴状阴道出血的不良反应。有研究表明，曼月乐可抑制子宫内膜生长，预防宫腔镜子宫内膜切除术后宫腔粘连和内膜病变[26]；同时子宫内膜切除术可相对彻底的切净病灶，尤其是子宫内膜-肌层交界区，若存在向宫腔突出的结节，也可切除，从而降低EMI的血管密度，减少曼月乐放置后阴道淋漓出血的发生率。因此，宫腔镜下子宫内膜切除术后放置曼月乐的治疗方式安全、有效，可推荐于临床应用。

1.3.4 高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU） 作为一种无创热消融技术，高强度聚焦超声（HIFU）被引入治疗子宫腺肌病，对弥漫性和局灶性子宫腺肌病都有很好的疗效。磁共振（MRI）成像和超声目前用于靶组织识别、HIFU束定位和治疗监测。在MR和超声的引导下，通过超声波聚焦作用对子宫腺肌病病灶进行局部热凝，从而引发组织凝固性坏死而不损伤邻近正常组织。有研究表明，在HIFU治疗前及治疗后第2天行MRI检查，观察到治疗前子宫后壁肌层增厚，血管供应丰富，而HIFU消融后第2天病灶内未见灌注区。此外，MRI图像显示腺体病变完全消失。HIFU消融6个月后子宫基本恢复正常大小，痛经及月经过多明显改善[27]。与开放手术相比，HIFU具有并发症少、恢复快、住院时间短、生活质量好等优点，是一种可以保留子宫完整性的无创性治疗方式。HIFU最常见的排除标准是生育意愿、子宫肌瘤体积大和粘膜下平滑肌[28]。排除希望未来怀孕的患者是基于对组织瘢痕导致子宫破裂的担忧。然而，研究表明有患者在接受HIFU治疗后成功受孕和分娩的。

2 讨论

有实验曾对10年期间，16～60岁的美国女性进行了一项回顾性队列研究，在这个相对较大的人群队列中，子宫腺肌病的发病率估计为1.03%，90.8%有相关的临床症状，发病高峰为41～45岁的女性[29]。近年来，随着成像设备的发展，在不切除子宫的情况下诊断子宫腺肌病成为可能。由于子宫腺肌病会影响生殖结果，导致妊娠和分娩期间的并发症，同时对个人和医疗系统的负担也很大，因此尽早诊断子宫腺肌病至关重要，并且使用成像技术进行诊断比手术具有更小的侵袭性[30]。经阴道超声（transvaginal ultrasound，TVUS）和MRI对子宫腺肌病的诊断有较高的诊断价值，两者的诊断能力无显著性差异。由于TVUS更有效、更快、成本更低，诊断子宫腺肌病时应首选TVUS（最好是2D和3D-TVUS的结合），如果不能确定，则应使用MRI[31]，但子宫腺肌病的确诊仍依靠病理。明确诊断后应尽早治疗。子宫腺肌病的特点是雌激素水平、芳香化酶活性、Cox2表达、前列腺素和黄体酮抵抗力增加，伴有持续性炎症。子宫腺肌病作为内异症的特殊类型，其治疗遵循子宫内膜异位症的药物治疗原则。其目的是减少内源性雌激素的产生或用孕激素诱导子宫内膜分化。其原则是抑制排卵，取消月经，建立稳定的类固醇环境[32]，以达到缓解痛经、减轻或消除异常子宫出血、促进生育功能的目的。药物治疗应该是首选的治疗方法，LNG-IUS在患有广泛性疾病的妇女中有较高的失败率，可LNG-IUS之前用GnRH-a治疗几个月。LNG-IUS似乎比COC对AD有更好的效果[33]。地诺孕素最适合38岁以上的妇女缓解疼痛，能忍受点状出血，子宫适度增大，无大出血引起的贫血。一级治疗方案失败后可能会出现二级治疗方案。子宫内膜消融术是一种二线选择的治疗方法，可以包括局部病变的电切细胞减少术，与LNS-IUS相结合具有更高的效率。HIFU和UAE也是安全的二级治疗方案，即将取代子宫切除术。但HIFU和UAE的疗效还需与其他治疗方案进行比较，才能被普遍推荐。然而，对于有症状的AD，子宫切除术仍然是一种非常有效的最终替代治疗方案。此外，为防止该病复发需要长期管理。子宫腺肌病病灶切除术后建议使用GnRH-a 4～6个月，可抑制残余病灶生长并降低复发率[34]，对年轻尚未生育而且子宫较大或合并深部浸润型子宫内膜异位症者，可行GnRH-a长期持续治疗配合反向添加疗法直到有生育需求。有生育要求可积极试孕，若合并不孕可行辅助生殖技术。无生育要求者可周期性口服COC，或置入LNG-IUS。子宫腺肌病药物治疗期间，每3～6个月随访1次，随访内容包括询问病史，查体及影像学检查，药物治疗效果不佳或患者年龄增大无生育要求时可以考虑手术治疗。子宫腺肌病病灶切除术后的妊娠属于高危妊娠，围产期后发症较多，尤其易发生子宫破裂。对高龄者要警惕病灶生长速度，不除外癌变可能。

综上所述，应综合考虑患者的年龄，症状严重程度和生育要求，治疗方案应个体化和规范化结合，维持长期疗效同时最大程度减轻或避免不良反应[35]。