中医药治疗糖尿病的免疫学研究进展

王之莹，秦雅雯，雷佳妮，郑 敏(.上海中医药大学，上海 20020；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内分泌科，上海 200437)

糖尿病(DM)是一种由于胰岛功能或胰岛素分泌缺陷所引起的代谢紊乱性疾病，胰岛素的合成及分泌不足是主要发病机制[1]。而胰岛素依赖型糖尿病(T1DM)与成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的发病机制与异常免疫反应相关。研究表明，中医药治疗DM具有调节淋巴细胞水平、降低炎症因子的功能[2]。本文将对中医药治疗DM的免疫研究进展进行综述。

1 DM的免疫学发病机制

T1DM具有较强的炎症反应，主要受遗传、环境、免疫等三大因素影响，易激活遗传易感性个体中胰岛β细胞的自身免疫反应，淋巴细胞、单核巨噬细胞聚集到伴有炎性反应的胰岛β细胞周围，共同作用下加快了β细胞的破坏和凋亡[3]。T淋巴细胞可分为致病性T细胞和调节性T细胞(Treg)，前者诱导人体免疫机制对β细胞进行攻击，而后者能够减弱免疫应答，保护β细胞[4]。自然杀伤细胞(NK)通过与胰岛β细胞表面的视黄酸早期转录因子-1(RAE1)结合，直接造成β细胞的损害[5]。

2 中医治疗DM的理论基础

《素问·奇病论》论述“消渴”的发生与不良饮食习惯相关，“数食甘美而多肥”。消，尽也；渴，水尽也。顾名思义，消渴病的根本在于水少阴亏。局部的阴津亏损会影响脏腑的阴阳平衡，从而使人体处于相对燥热偏盛的状态，最终形成消渴。宋金元时期确立的“肺、胃、肾”三消理论奠定了治疗消渴病的基本思路，被后世沿用至今。

2.1辨证论治 基于三消理论，消渴病的辨治多从肺、脾胃、肾、肝等脏腑分论[6]。①从肺论治：肺卫属上焦，是人体的第一道防线。外感热毒，首先犯肺，伤阴耗气；且肺为娇脏，若体内气火有余，亦可化热伤阴。外感、内火均可耗伤肺阴，肺阴不足则烦渴引饮，治宜清热润肺，养阴生津。②从脾胃论治：脾胃位居中焦，后天之本。过食肥甘厚腻之品易致脾胃健运不能，痰湿内生，精微难生，清浊不分。痰湿久蕴易化热伤津耗液，致使消谷善饥，发为“中消”，治宜健脾益气、生津止渴。③从肾论治：肾属下焦，为封藏之本。先天禀赋不足，或劳欲过度，或他脏阴虚，久病及肾，均可致肾阴亏损，阴虚则阳亢，移热于膀胱，而见尿浊；更有甚者阴损及阳，肾元不固，阴阳俱虚，还可见尿频，而下消之治宜温阳滋阴补肾。④从肝论治：除了外感、饮食、劳欲及先天禀赋外，情志因素在消渴的发病中也不容忽视。治宜疏肝解郁、调畅气机。

2.2经验方治疗

2.2.1古代经验方治疗 从古至今，中医从未停止对消渴病的探索，创造了许多经验方流传至今。汉唐以前，中医治疗消渴主要建立于方剂辨证，其代表为东汉时期张仲景创设的经验方。张仲景在《金匮要略》中将白虎加人参汤用于治疗肺胃热盛、气阴两虚型消渴，并提出用肾气丸治疗男子肾气亏虚所致的消渴。唐代孙思邈在《备急千金要方·消渴》中提及千金黄连丸、三黄丸、玉泉丸等具有治消渴功效。金元时期百家争鸣，张元素、李东垣倡健脾治消渴，常用白术散；刘河间治疗阴虚消渴时主要运用藕汁膏、白虎汤、麦门冬饮子等方；朱丹溪从阴虚论治，创制了消渴方；戴思恭崇尚益气，常用黄芪六一汤。明朝张介宾在《景岳全书》中记载加减一阴煎或大补阴丸用于治疗下消热病伴有火者；六味地黄丸可用于下消而兼涩者；下焦无火兼滑者，固阴煎主之。

2.2.2近代经验方治疗 自19世纪70年代以来，诸多中医学者根据自身的临床治疗经验，总结了诸多经验方对DM进行治疗，且临床上取得了可观的疗效。任继学先生指出DM的治疗首先需要调整机体的阴阳和水火的平衡，使得机体脏腑气血调和，相互为用，且慢性疾病如消渴症需要以动补，应刚柔相济，动静结合[7]。关幼波指出治疗DM时需注意调补阴血精气，注重从肾论治，以清热生津为标。经验方中生黄芪益气，配地黄补肾益气，乌梅、甘草酸甘化阴生津液，葛根除烦止渴生津，且能鼓舞胃气，乌梅敛阴生津止渴，一散一敛，使津液布而不散[8]。祝氏最先提出对消渴的治疗宜采用活血化瘀法，他认为，DM血疲证是由气阴两虚导致的，气虚无力推动血行，故血行缓湿，故而“气虚池留”。阴虚火盛，津少血行亦艰巡，而致“阴虚血滞”。自拟降糖活血经验方对气阴两虚兼血瘀的DM患者进行治疗，且祝老强调，使用活血化癖法必须辨证，气血相关，不可分离[9]。

在现代研究中常用自拟或经验方有益气养阴清热方[10]、清热益气汤[11]等。以苏玉洁[12]研究为例，研究运用自拟方益元清肝健运汤治疗DM患者，主要成分包括黄芪、丹参、葛根、怀山药、生地黄、枸杞、黄精、决明子、玉竹、虎杖、荷叶、三七粉(冲)等，结果发现，益元清肝健运汤可有效改善患者的血糖水平，经研究进一步总结相关经验可知，虽然众医家治疗思路各不相同，但都基于清热润燥、养阴生津的治疗原则。在此基础上，兼见阳虚气虚者，予以温阳益气；夹痰夹瘀者，佐以化痰祛瘀通络等。

2.3中医药双向调节免疫 中医治疗消渴病重视标本兼治、阴阳平衡，治以滋阴清热调和阴阳偏盛，维持阴平阳秘。现代研究发现，阴阳平衡与免疫的双向调节密切相关[13]。“阳者，卫外而为固也”，外在阳气充盛可以增强免疫系统抵抗外源性致病因素的能力；“阴者，藏精而起亟也”，内在阴阳调和可改善免疫自稳性，降低对自身抗原的攻击。消渴病的病情演变中，阴虚为本，燥热为标。故治疗该病时，须将滋阴与清热共行，在改善燥热状态的同时纠正阴虚体质，在提高机体免疫力的同时缓解自身免疫亢进状态，从而达到免疫的双向调节作用。

3 中医药治疗DM的免疫机制研究现状

3.1临床研究进展

3.1.1中医药调节淋巴细胞的水平 淋巴细胞在DM免疫应答中起着非常重要的作用，它既决定了外邪是否能入侵人体诱发DM，又参与了胰岛β细胞的炎症反应。而DM患者体内淋巴细胞水平较健康人群低[14]，说明DM发病与细胞免疫力低相关。胡帼英等[15]治疗DM患者时采用参芪扶正注射液，疗程结束后患者血清中Treg细胞含量较治疗前明显上升，可有效下调氧化应激水平，有助于抑制免疫炎症反应的发生。蒋文静等[16]研究发现，用玉女煎加减治疗的DM患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞亚群显著增高，提示玉女煎加减对提升淋巴细胞、改善免疫功能有一定的疗效。刘辉等[17]对DM合并肺结核患者应用知柏地黄汤治疗，结果发现，治疗后，患者的CD4+/CD8+和CD3+均显著高于常规治疗组患者，且患者的焦虑、抑郁指数较低，说明知柏地黄汤治疗DM合并肺结核患者，可有效增强患者的体质，缓解患者焦虑及抑郁状态，保持T淋巴细胞的正常值，临床改善免疫功能疗效较为显著。

3.1.2中医药调节炎症因子的分泌 当机体启动自身免疫机制后，淋巴细胞、单核巨噬细胞等所释放的大量炎症因子，直接导致胰岛功能损伤及β细胞凋亡。研究表明，DM患者体内辅助性T细胞(Th)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)水平较低，而肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平较高[18]。徐筱玮等[19]研究发现，糖胰康对成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)患者具有较好的降糖作用，通过降低IFN-γ、IL-4水平，纠正 Th1/Th2 亚群失衡，调节细胞免疫。王科壹等[20]用银杏叶提取物治疗DM患者，能有效降低患者体内的IL-1β水平，减轻细胞炎症反应。其他研究显示，六味地黄丸[21]、参芪地黄汤[22]、二甲双胍联合参苓白术散[23]均可有效降低DM肾病患者的TNF-α和白细胞介素-6 (IL-6)等炎症因子水平，减轻自身免疫损伤。关欣等[24]通过对早期DM肾病大鼠模型进行灌胃中药，并对各组大鼠血糖、尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平进行检测，结果发现，与正常对照组比较，芦黄参花胶囊治疗组大鼠的血糖、尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平显著升高。说明芦黄参花胶囊可能对大鼠的尿微量血清蛋白、血清IL-6和TNF-α水平进行控制，从而起到降低血糖的效果。

3.2实验研究进展

3.2.1中医药增强T细胞免疫功能 玉竹能明显降低链脲佐菌素(STZ)诱导的1型DM小鼠的血糖水平，并增加STZ小鼠的CD4+T细胞含量，降低CD8+T细胞含量[25]。而阴虚内热型DM大鼠在摄入青钱柳叶水提物后，其CD4+T细胞含量及 CD4+/CD8+值上升，说明青钱柳叶水提物能改善DM的免疫功能[26]。而姬松茸也被证实能明显改善DM大鼠的免疫功能[27]。杨化冰等[28]对DM大鼠给予复方降糖液，结果发现，治疗后的大鼠血糖显著下降，且复方降糖液组血清TNF-α水平显著降低，CD4+/CD8+值上升，说明复方降糖液能较好地改善胰岛素抵抗并降低肿瘤坏死因子，从而改善大鼠的免疫功能，分析原因可能是其可以改善胰岛素抵抗的作用机制，并与抑制肿瘤坏死因子产生、降低血清肿瘤坏死因子水平有关。此外，王弘珺等[29]研究发现，对非肥胖型糖尿病小鼠灌胃姜黄素可提高Treg细胞表达水平，减弱反应性T细胞的功能，起到增强细胞免疫功能的目的。

3.2.2中医药降低炎症因子 ①调节T细胞亚群稳定性：易莎等[30]给STZ小鼠灌胃牛蒡子复方制剂，治疗后发现小鼠血糖显著下降，血清中IFN-γ/IL-4比值明显降低，可能与牛蒡子能够上调参与多重基因调控PPAR-γ水平有关。还有研究表明，枸杞对T细胞介导的免疫应答有选择性促进作用[31]，枸杞多糖能提高免疫抑制小鼠血清中多种炎症因子的分泌水平，通过纠正Th1/Th2失衡状态，从而达到降糖及提高胰岛素水平的作用。②减少单核巨噬细胞介导的肿瘤炎症因子。刘庆春[32]通过观察金钗石斛治疗DM大鼠发现，大鼠肝脏TNF-α水平较用药前明显降低，提示石斛可能通过下调炎症因子改善肝糖代谢。陆威等[33]使用青蒿琥酯灌胃DM大鼠后分离其牙龈组织，发现组织中IL-1β、TNF-α水平同对照组相比明显下降，说明青蒿琥酯能通过降低炎症因子而减轻炎症反应。近年来，多糖类抗炎、免疫保护的作用均被研究证实。五味子多糖具有下调DM大鼠血清炎症因子的作用[34]，通过降低血清IL-6、CRP、TNF-α和NF-κB水平，炎症反应及自身免疫稳定性得以改善。

4 结语

中医治疗注重阴阳平衡、标本兼治，在改善消渴病相关症状的同时，对机体免疫力有明显的增强效果。临床研究、实验研究均表明，中医药确实具有调节免疫水平的功能，具体体现在增强T细胞免疫功能、改善T细胞亚群稳定性、减少单核巨噬细胞介导的肿瘤炎症因子等方面。目前研究主要着重于单味中药有效成分与免疫调节的定性研究，对于定量研究尚欠缺。另外，阴阳平衡理论指导下的药物配伍规律同免疫双向调节的关系，需要进行深入研究。