方药运用的精准策略探讨

岑 曦，朱向东

(甘肃中医药大学 基础医学院，甘肃 兰州 730000)

自2015年“精准医学计划”提出以来，精准医疗这一概念已经逐渐深入人心，成为医疗界的热门话题。精准医疗指的是以个体化医疗为基础，交叉运用基因组、蛋白组等组学和大数据分析等技术，实现疾病个体化、精准化的诊疗模式[1]，目前已从概念逐步向现实迈进，服务和指导于临床。中医辨证论治针对个体化的诊疗模式与精准医疗殊途同归，意在对不同个体的不同疾病阶段达到精准把控，这是中医的灵魂，千百年来都是临床研究过程中不可或缺的诊疗方式，现代中医也主要依靠辨证论治对疾病进行分析和治疗。但同时这种方法也存在短板：由于辨证是针对一个阶段的病理概括，故不能完全、连续地反映疾病发生发展的规律；与此同时，同一个疾病分证多样，证候模糊，现代疾病病机复杂，寒热、虚实错杂者很多，不一定能完全符合证型，导致医师的诊断缺乏客观标准，可操作性弱。为弥补辨证论治的不足，历史上中医也有辨病论治、审因论治、对症治疗，如《黄帝内经》中“生铁落饮治癫狂、乌骨丸治血枯”的描述，已显现专病专方的雏形；又如将病因分为内因、外因、不内外因，使审因论治逐步完善；同时急则治标的原则就是重视对证治疗的体现。现代中医专家仝小林院士团队提出并建立了方药量效关系研究方法学体系，在中医理论的指导下探索方药剂量与疗效之间的关系，并从医案总结、循证医学研究、临床研究、实验研究、数据挖掘等多角度验证，证实方药量效关系可应用于临床，并且是切实提高中医疗效的关键所在[2]。因此，将中医药精准化与重视方药量效关系相结合，做到规范、客观、全面的诊断与用药，对中医药在新时代焕发活力具有重要意义。

1 中医药精准化的发展方向

1.1 辨证论治的优势与不足

中国传统医学历来推崇个性化治疗，从整体观出发，运用辨证思维处理疾病，这为医者诊治那些无法查明病因，或者是病因过于复杂导致治疗过程非常棘手的情况提供了理念借鉴。历代中医一直在探索如何进行精准治疗，如《史记·扁鹊仓公列传》载扁鹊治疗尸厥使患者起死回生：“扁鹊乃使弟子阳，厉针砥石，以取外三阳五会。有间，太子苏，乃令子豹为五分之熨，以八减之，齐和煮之，更熨两肋下。太子起坐，更适阴阳，但服汤二旬而复故。故天下尽以扁鹊为能生死人。扁鹊曰：越人非能生死人，此自当生者，越人能使之起耳。”华佗常使用麻沸散妙手回春，《后汉书》载：“若疾发结于内，针药所不能及者，乃令先以酒服麻沸散，既醉无所觉，因刳破腹背，抽割积聚。若在肠胃，则断截湔洗，除去疾秽，既可缝合，傅以神膏，四五日创愈，一月间皆平复。”钱乙用黄土汤效如桴鼓，《钱仲阳传》载：“元丰中，皇子仪国公病瘛痤疭，国医未能治。长公主朝，因言钱乙起草野，有异能。立召入，进黄土汤而愈。神宗皇帝召见褒谕，且问黄土汤所以愈疾状，乙对曰：以土制水，木得其平，则风自止；且请医所治垂愈，小臣适当其愈。”这些案例均是对精准治疗的生动描述，上述名医均是精准医疗的典型代表。现代国医大师周仲瑛以卫气营血为基础，结合六经、三焦辨证治疗流行性出血热，建立复合型理论治疗外感热病，疗效甚佳[3]；国医大师朱良春以“泄化浊瘀”为治疗大法，针对痛风性关节炎创立痛风方，不仅改善关节症状，而且降低血尿酸水平及疼痛评分[4]；国医大师路志正认为胸痹以“虚”为主要病机，强调调理脾胃的重要性，将胸痹分为中气不足、气血亏虚、中阳虚寒、气阴两虚等证型，临床疗效显著[5]。由此可见，辨证论治在针对病因不明、多病缠身时具有优势，但是由于证候的动态性、模糊性、刻下性，导致有时用方和用药的精准性不足，因此，过于重视辨证论治会形成一些弊端：首先，忽视辨病论治、审因论治、对症治疗，有的病情具有症状和体征，但病位和病性不确切，导致医者离开证就无所适从；其次，缺乏掌握微观化验检查指标的能力，缺乏靶向性、针对性治疗，如治疗糖尿病时以减轻“三多一少”的症状为主，却难以改善糖化指标；最后，证候的泛化，导致疗效评价等均较为宏观和模糊，对生命和疾病本质规律认识有欠缺，如古代消渴是否可以和当今糖尿病划等号，眩晕是否等于高血压病，都是值得商榷的问题。因此，中医在现代的诊疗环境中多作为辅助治疗，施展空间不足。

1.2 方药精准运用的主要内容

在充分发挥中医传统辨证论治、调态优势的基础上，方药精准运用的研究内容主要包括以下几个方面：首先，认识“态靶”，加强辨病、病证联系。“态”是参考西医疾病框架，按照中医思维对疾病某阶段进行的整体概括[6]，是在“证”“症”“候”之上的更高维度的观察，包含“状态、动态、态势”三大层面；“靶”是现代医学发展的产物，对于依据中医理论重新分类的靶方靶药，可以按照对确定疾病、临床症状、理化指标有作用为条件，分为“病靶”“态靶”“标靶”[7]，处方用药时将两者结合，症状和指标会同时得到改善，则为态靶结合、调态打靶，这或许是在根本上治疗疾病的主要方法。过去针对证候，过于强调“态”，但是其范围过大，在选方用药时针对性不强，若将其与“靶”有机结合，将大大提高用药精准性，可以将诊断明确的疾病依其规律演变重新分期、分态，从而建立证候类型、治法、方药，从“态”中找到“靶”，以达到态靶结合的目的；其次，微观辨证，优势强化。将检查化验指标纳入关注目标，在遵循中医理论的基础上实现药物从实验到临床的互相转化，实现现代药理的临床回归[8]，做到调态打靶，总结针对指标的有效药，则为“标靶药”；第三，重视治证，标本共治。针对患者的宏观症状，以及以化验指标体现的微观症状寻找“态靶药”，在态靶结合思想的指导下，得以快速缓解症状；最后，精准量效，有法可依。依据方药量效的精准把控，使方药用量更加精准，建立相应的量化标准，总结方-量-效、药-量-效的关系。

1.3 中医药精准化的发展

中医实践极具个体化，其特点表现在以辨证论治、体质学说、三因制宜等为基础，现代中医临证是与先进医疗技术相集合，以此达到快速诊断、精准治疗的目的。所以中医临证治病，在坚持辨证论治的同时，还要运用先进的医疗技术手段，将眼光深入到分子层次，将四诊延伸，从宏观和微观两个角度，实施个体化治疗，实现快速并且有效的诊治。因此，中医精准化的方向是基于个体化的群体化研究[9]，目前，“精准”是指坚持中医药优势的精确性，“群体化”是对疾病发生发展规律的系统认识，一旦明确疾病发生发展规律，可以在充分认识疾病规律基础上寻找拟定辨病方，并与辨证论治有机结合，全面提高疾病治疗的精准性和可重复性，既可发扬现代医学所缺少的传统优势，又能弥补单纯辨证论治的不足，取长补短，使中医药在现代焕发勃勃生机。

2 临床用方的精准性

2.1 辨病论治

对病的认识可分为三大类：第一，西医诊断的疾病多基于化验检查结果，对病位及病理改变明确，对病的认识较为精准；第二，中医内科所说的疾病多基于临床症状，常病位不明，认识模糊，如眩晕这一症状可发生于高血压病、颈椎病、耳石症等，胃痛可见于浅表性胃炎、胃息肉、胃癌等疾病，故单纯依病名辨证治疗，针对性不强；第三，《伤寒杂病论》中提到的疾病多基于病机[10]，提纲挈领，易于宏观把握六病的病位、病性、病势、传变，规律性强。因此，在临床上，建议依据现代医学对明确疾病进行分期，充分认识其演变规律，针对不同分期确定寒、热、虚、实等病态，态下分证，进而将确定的化验指征定为靶，态靶结合，实现精准医疗，进而得以寻找疾病的群体化规律。如仝小林院士将2型糖尿病分为郁、热、虚、损四个阶段，每个阶段又分为不同证型，针对每个证型表现的症状和指标确定靶方、靶药，从整体到局部，像“拎葡萄”一般完整把握、串联起疾病脉络和规律，使得中药独立降糖效果更为显著，并具有提前预防并发症的优势[11]。

中医临床治病，应做到辨病用方，张仲景在论述时，无论伤寒还是杂病，皆以病名在先作为篇名，如“辨阳明病脉证并治”“辨疟病脉证并治”，故辨病是诊疗过程中的基础和前提，其重要性不言而喻，但后世取证去病，属于断章取义。在辨病基础上同时依据六病提纲以及六病传变的规律性，做到依据疾病演变的规律用方：太阳病和少阴病之间的转化可发生寒化和热化，故遣方可在麻黄汤、桂枝汤与黄连阿胶汤等方之间转变[12-13]；少阳病和厥阴病之间的转化可发生火化和风化，故遣方可在小柴胡汤与吴茱萸汤等方之间转变[14-15]；阳明病和太阴病之间的转化可发生燥化和湿化[16]，故遣方可在白虎汤与理中汤等方之间转变[16]。在现代，可依据化验、检查，结合规范的诊断标准进行辨识，如李玉红[17]使用大承气汤加减直肠滴入治疗肠梗阻，治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)；陈灵等[18]使用膈下逐瘀汤联合鳖甲煎丸干预代偿期肝硬化患者，结果中医观察组的血清肝纤四项平均水平低于对照组(P<0.05)。综上，中医辨病论治由来已久，再结合现代科技，使中医治疗效果更加显著。

2.2 辨部位论治

在《伤寒杂病论》中，可“辨部位论治”的方子很多，如咽部病变可用半夏厚朴汤、桔梗炙草汤等，食道下段病变可用大陷胸汤、小陷胸汤等，幽门部位的病变可应用旋覆代赭汤，胃体病变可用半夏泻心汤[19]，十二指肠部位的病变可应用黄芪建中汤[20]，阑尾炎可用大黄牡丹皮汤[21]。在温病学中，也体现了这一思想，如治疗带状疱疹时，发于上部选用普济消毒饮[22]；发于中部选用龙胆泻肝汤[23]；发于下部，选用除湿胃苓汤[24]。头痛也可采用“辨部位论治”，如前额痛属于阳明经，用选奇方；头顶痛属于太阳经，用枕痛方；巅顶头痛属厥阴经，则寒证用吴茱萸汤[25]，热证用泻青丸[26]。治疗瘀血病证出现于各部位时，常使用王清任的“五逐瘀汤”，如头部病变使用通窍活血汤，上焦病使用血府逐瘀汤，中焦病使用膈下逐瘀汤，下焦病使用少腹逐瘀汤，周身经络不通，肢体痹通使用身痛逐瘀汤[27]。综上，疾病发于各个部位，可选用特定方剂进行治疗，便于诊断，效果良好。

2.3 精准配伍用方

临床精准配伍，一方面应做到处方中各药量的科学适量，以《伤寒杂病论》中常用的桂枝为例，首先是药变方变，桂枝汤的功效是解肌发汗、调和营卫；桂枝加厚朴杏子汤的功效是解肌发表、降气平喘；桂枝去芍药汤的功效是解肌祛风、去阴通阳。这几个方剂都需要用到桂枝，但要达到的疗效不同，导致配伍的中药发生改变，整个方剂也产生了变化。其次是量变方变，在桂枝汤中，桂枝用量为三两，作用是解肌和营；而在桂枝加桂汤中，桂枝用量为五两，就能产生平冲降逆的作用。故即使是同一味药，若是用量不同，产生的效果也不一样，故在配方用药方面，既要合理灵活用药，又要牢牢把握量的精准。

另外，还要做到处方结构的科学合理，因为配伍比例决定了方剂的有效性。首先是等量配伍，如使用茱萸丸治疗寒痢症时，黄连与吴茱萸按1∶1；用桂枝汤调和营卫，桂枝与白芍按1∶1；用二陈汤燥湿化痰，半夏与橘红按1∶1。像这种用量搭配比例确定的方法，是临床上常用的、已形成共识的配伍方法。其次是差异配伍，如按照医书记载的原方用量，厚朴三物汤中厚朴、大黄、枳实的用量分别为八两、四两、五枚，偏于下气除满；而在厚朴大黄汤中用到了厚朴一尺、大黄六两、枳实四枚，重在行气利水；在小承气汤中所用的厚朴四两、大黄二两、枳实三枚，意在轻下热结。因此，即使同样的药材组合，配伍比例不一样，产生的疗效也不同。

此外，还有药物用量的颠倒使用，适用于不同的临床用途，使用交泰丸治疗心肾不和时，肾水寒重用肉桂3～6 g，心火热重用黄连3～6 g[28]；关于治疗闭结，《古今医鉴·卷八》记载了颠倒散中大黄、滑石、皂角各用三钱：“如大便不通，加大黄三钱，如小便不通，加滑石三钱，如大小便俱不通，大黄、滑石各加三钱。”此书同章节中倒换散同理，原文用法为“大便不通，大黄一两，杏仁三钱。小便不通，大黄三钱，杏仁一两，水煎服”。《医宗金鉴·卷四十三》记载颠倒木金散治疗胸痛时提到“气郁痛者，以倍木香君之，血郁痛者，以倍郁金君之”，此颠倒用法用于临床，利于抓住患者的主要病情，方便随时掌握症状及证的变化。

2.4 精准煎服用方

药方的加工以及服用也有很多讲究，以桂枝汤为例，在原文中记录的注重药后调摄的描写有：“服已须臾，啜热稀粥一升余，以助药力，温覆令一时许，遍身微似有汗者益佳。”注重药后反应的描述有：“若一服汗出病瘥，停后服，不必尽剂，若不汗，更服，依前法，又不汗，后服小促其间，半日许，令三服尽。”强调服药时间和药效积累的描述有：“若病重者，一日一夜服，周时观之，服一剂尽，病证犹在者，更作服，若汗不出者，乃服至二三剂。”由此看出，精准煎服对于疾病全程的监管和把控起到了重要的作用，对于促进患者正气来复、邪气尽去产生了良好的影响。《伤寒杂病论》中不同的煎服用药，针对的方证也各有不同，如大黄黄连汤采用浸渍法；四逆汤、芍药甘草汤采用急煎法；桂枝汤、温经汤要用久煎法。使用适当的煎服方法能够充分发挥药效，相反则可能降低药效或产生不利影响。

2.5 疾病通用方

在《伤寒论》中有很多方剂可通用于其所对应的现代疾病，如厚朴三物汤在遇到便秘时就可直接使用[29]，遇到胆道系统疾病及胰腺病时即可使用大柴胡汤[30]，颈椎病可直接采用葛根汤治疗[31]。通用方的现代应用，如在新冠肺炎全面爆发初期，患者数众多，无法做到辨证论治，故掌握群体患病规律，开创通治方——武汉抗疫1号方，大量用于新冠肺炎的初感及疑似患者，累计发放超过70万副，救治5万多人，这体现了使用通用方的必要性和重要性[32]。还有刘昌青[33]采用功血通用方治疗1 200例功血患者，近期疗效总有效率98.75%，远期疗效总有效率98.83%。一般来说，通用方的对症范围很广，对一些通用病症的治疗有很好的疗效，寻找疾病通用方，对于研究中医药的群体性治疗，有重要意义，有利于临床医生快速掌握病情、处理疾病。

3 临床用药的精准性

3.1 辨症状用药

症状不同，所使用的药物不同，如宋欣伟[34]除痹采用半夏、天南星，从痰论治，治疗1月后，患者关节肿痛等症状基本消失，类风湿因子下降，血沉指标恢复正常；汪受传[35]认为定喘首推葶苈子，可涤痰开肺、止咳平喘；对于腹痛、胸胁痛、妇女乳房胀痛、头痛等痛症，可使用延胡索3～90 g，根据不同疾病选取相应剂量，可使诸痛缓解[36]。在遇到急性病、重病时，辨症用药，可较快缓解患者症状，使临床用药明显见效。如有医者在治疗亚急性湿疹时，发现加入20 g蒲公英的治疗组总有效率达到84%(P<0.05)，患者瘙痒症状大减[37]；还有使用葛根30 g以上治疗急危重冠心病，可快速减轻胸闷、胸痛症状[38]。因此，临床应积累针对不同症状的对应靶药，以快速缓解症状、解除患者痛苦，有利于更好发挥治疗作用。

3.2 合理把握剂量

用药时，需注意重剂起沉疴，周肸等[39]发现白术治便秘的疗效与其剂量成正比关系，其中高剂量60 g与低剂量20 g，疗效差异明显(P<0.01)；金银芝[40]治疗血管性头痛124例患者，使用川芎50 g，30天后总有效率92.74%；张海宇等[41]吸取各家经验，总结土茯苓临床用量为9～240 g，治疗风湿免疫系统疾病，常用量为30～60 g，病情加重或难愈，可重用至120～240 g，治疗泌尿系统疾病，剂量阈值在15～60 g之间，在急性加重期可用至120～240 g，需注意中病即止，大剂量运用时要注意配伍防护；仝小林院士[42]在治疗糖尿病早中期时，使用黄连的量在30～40 g，出现酮症酸中毒时甚至用量至60～120 g，以快速降糖、截断病势。

用药时，还需注意轻剂释顽疾，同样用黄连治疗糖尿病，在血糖控制达标后，每日用量可降为3～6 g，以坚持长期治疗，治疗糖尿病并发症时也可用此剂量[42]；糖尿病出现皮肤瘙痒的症状时，索文栋等[43]巧用6 g生麻黄疏风解表、轻取微汗，令营卫畅通，有形、无形之邪俱去，瘙痒大减；王晓燕[44]在治疗儿科疾病时，注重固护脾胃，常用苍术3～9 g运脾，白术5～12 g补脾，效佳；吴作君[45]治疗继发性闭经，用10～15 g益母草通经活血、滋补津液，效佳；高立霞等[46]总结名家使用当归治疗妇科疾病的经验，发现当归的常用量为6～12 g，可补血行血。

此外还有一些特殊剂量需注意：当治疗重度糖尿病周围神经痛时，乌头可从15 g逐渐增加到60 g，且必须先煎8 h[2]；马钱子的中毒量和治疗量非常相近，毒效两刃，医者使用有难度，贾海忠[47]临床运用马钱子时，多从0.3 g起，根据病情变化可逐渐加量致0.6、0.9、1.2 g，而且用5天、停2天，或者用4天、停3天，从而避免蓄积反应。综上，对于药物的用量应该适度，应根据疾病的不同、发病的快慢、严重程度，使用不同的药物剂量，并非一味寻求药物用量，而是依据需要达到的效果，灵活运用不同剂量的药物进行治疗，这样才能正确掌握方药量效关系。这也提示我们要加强对药量使用规定的合理斟酌。

3.3 辨指标用药

指标是微观症状，体现了患者的诉求，医者应高度关注，中医发展往往缺乏针对指标的有效药。研究发现，黄连中的小檗碱、表小檗碱、巴马汀等物质可改善糖脂代谢和胰岛素抵抗，改善胰岛细胞功能从而达到降血糖的目的，且临床研究发现含黄连的复方比黄连提取物疗效更好和更安全[48]，这也提示中医综合治疗疾病的必要性；黄芩中的黄酮类、萜类、多糖等提取物对免疫系统、神经系统、抗氧化等均有作用，降血压的效果良好[49]；决明子中的蒽醌和萘吡酮提取物可降低糖尿病大鼠的血糖水平、24 h尿量、24 h尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮水平[50]；何首乌中现已分离出100多种化合物，主要有醌类、黄酮类等，具有抗衰老、降血脂、抗炎、免疫调节等作用，对于治疗阿尔茨海默病、高脂血症、炎症和癌症等疾病具有显著疗效[51]。由此可见，根据传统中药的现代药理研究，医者应当收集、整理、证明、归纳针对指标的特效药，遣方时加入可直接打靶，将科技的研究成果融入古方，推动临床治疗。

3.4 辨部位用药

按部位分类，首先是引经药，如桔梗可载药上行，麝香可开窍醒脑，川芎可上行头目，牛膝可引药下行；其次是入脏腑药，如酸枣仁、山茱萸、柴胡等药入肝，当归、人参、远志等药入心，白术、山药、陈皮等药入脾，天门冬、紫菀、防风等药入肺，熟地、龟板、牛膝等药入肾；最后是六经用药，如太阳经可用藁本、防风、羌活等，少阳经可用柴胡等，阳明经可用升麻、葛根、白芷等，太阴经可用苍术等，厥阴经可用细辛、青皮、川芎等，少阴经可用独活等。若明确掌握部位用药的方法，可在相应部位病变发生时，使用相应药物，配伍成方，协助药力直达病所。

3.5 据象用药

“象思维”是运用直观、形象的表现来揭示世界本质，通过取象比类的方法来观察、分析、总结、运用各类征象，取象就是通过联想、推导等方法，利用我们感知的现象来解释问题[52]。在据象用药中，“象”指药物的形态、性状，根据其用药，如取花的芳香宣散之性，对于菊花、辛夷花等，应在其香气最浓的时候，即含苞待放或初放时采撷；果实当取其下降之气，如枳实、青皮等，应于初熟或未老熟时采取；茎可以升降人体气机，如苏梗、藿梗等，应在生长最盛时采收；叶主宣散，如桑叶等，在其枝叶繁茂时采收最为优良，一般选择在天气好的时候采收，这样能够便于运输保存，防止变质；枝，取其横行走四肢，如桑枝等，采集方法同茎、叶；根，取其上升之气，如升麻、葛根等，应在已枯萎或还未发芽时采收，精华蕴蓄于下，药力较胜。治疗时，如遇到外感疾病，为使邪气得散，多用花类、叶类药物；如遇便秘、眩晕等气不通、气逆的疾病，可用果实类药物通下。中医取象比类的应用不胜枚举，如脏腑经络理论、药性的寒热温凉等[53]，精通中医取象比类之法，可使用药形象、简便，使理论深入浅出，更好服务于临床。

4 结语

方药的精准运用是使中医药获得长足发展的内在动力，应在辨证论治的坚实基础上，补充辨病论治、辨症论治、辨部位论治、辨指标论治的短板，并精准把握针对不同疾病的药物用量、不同配伍及不同的煎煮方法，同时寻找依据不同病情可直接运用的靶方靶药，对于指导和服务临床，提高疗效有很大意义。随着人类基因组学计划的发展，精准医疗逐渐落到实处，最突出的表现是在肿瘤的靶向治疗时，对通过基因测序发现的突变进行精准干预，如研究最早的肿瘤药物他莫昔芬靶向作用于乳腺癌细胞表面的雌激素受体，可使乳腺癌患者的生存率提高；还有最新研究的曲妥珠单抗通过抑制人表皮生长因子受体2的分子外结构域治疗乳腺癌，具有协同抗肿瘤活性[54]；对于其他疾病的治疗，如治疗陈旧性心肌梗死合并C反应蛋白升高，应用针对白细胞介素1β单克隆抗体Canakinumab，每3个月皮下注射1次，可降低心衰住院率和心衰相关的病死率，与剂量呈正相关[55]；除此之外，治疗观念也日益更新，2018年5月Lancet杂志推出糖尿病新分型方法，将糖尿病分为5型：严重自身免疫型(SAID)、严重胰岛素缺乏型(SIDD)、严重胰岛素抵抗型(SIRD)、轻度肥胖相关型(MOD) 及轻度年龄相关型(MARD)，提倡以患者为中心的早期干预[56]。由此看来，中西医都在走精准医疗的路子，中西融会贯通是未来的发展方向，应大力协同发展现代科技与传统医疗，使其实现高水平的结合，不能唯基因论，也不能简单地中西药混用。相信在不久的将来，随着精准医疗新模式的不断推广应用，以及实验与临床相辅相成的进一步发展，传统医学必将迎来发展的春天。2019年5月第72届世界卫生大会隆重召开，传统医学正式被纳入《国际疾病分类》，这为中医走向世界提供了一次契机。随着中医现代化的发展，方药的运用会逐步实现规范化与精准化，对于现代疾病的中医认识和治疗规律也会逐渐厘清。本研究从中医药精准化的方向、临床用方与用药的精准性三个方面探讨方药运用的精准策略，旨在抛砖引玉，期待更多学者开展进一步的实验和临床研究，为中医药精准化发展提供助力。