热卡限制与老年肌少症

门琛 凌玲 吕珊

老年肌少症是指随着年龄增长而导致的进行性、全面性的肌肉量减少和功能减弱，其对老年人健康的影响是多方面的，与老年人躯体功能障碍、跌倒、衰弱、失能、伤口延迟愈合等密切相关。另外，维持一定的肌肉质量对维持正常的糖、脂、蛋白质代谢是必不可少的。肌少症病人罹患T2DM、心血管疾病等代谢性疾病的概率显著增高[1]。肌少症是人体衰弱、老化的显著表现之一。热卡限制(calorie restriction, CR)，即减少正常饮食热卡的30%～50%，在不引起营养不良的前提下，不仅可以减少脂肪蓄积、改善胰岛素抵抗，还可以改善随着衰老引起的脏器功能衰退，延长寿命，是有效维持代谢健康与抗衰老的手段[2-3]。本文现就CR延缓老年肌少症的相关研究予以综述。

1 老年肌少症概述

老年肌少症作为新的老年综合征，其发生率日益上升。流行病学调查指出，50岁以后人体肌肉质量每年约下降1.5%，60岁后每年下降2.5%～3.0%，80岁以上的老年人肌少症的发病率高达50%。这种随着年龄增长而导致的进行性、全面性的肌肉量减少和功能减弱有严重危害[4-5]。

老年肌少症的主要表现为肌纤维横截面积变窄和肌力下降、肌肉功能减退。临床研究发现，随着年龄增长，四肢肌肉量均呈下降趋势，下肢肌肉量的减少远胜于上肢，主要表现为肌肉纤维横截面积缩小，肌肉组织慢肌纤维Ⅱ型减少，快肌纤维Ⅰ型基本不变[6]。握力、步速测定或简易机体功能评估法(Short Physical Performance Battery)常被用来测定肌肉功能。研究发现，随着年龄增长，肌肉力量呈下降趋势，表现为握力降低，膝关节伸直、髋关节弯曲活动减弱，步速减慢，检测肌肉收缩达到最大力量的时间较年轻人延长[7]。研究还发现，随着老化，在肌细胞再生中起着重要作用的肌肉干细胞数量和增殖分化能力降低。老化鼠体内的肌肉干细胞数量较青年鼠下降50%，可能与干细胞静息和增殖状态平衡失调，不能及时填充干细胞库，导致干细胞池细胞出现增龄性损耗有关[8-9]。

目前，临床上对于肌少症尚无有效的治疗手段，治疗方法还局限于改善营养和增强锻炼，故寻求有效方法延缓及治疗肌少症，提高老年人生活质量、延长寿命已经成为现代老年医学领域研究的热点。

2 CR对老年肌少症的影响

CR实验组的动物会在衰老的过程中表现出更少的病理损伤，更低的疾病风险，并更大程度地维持代谢健康，延长寿命，这一现象在早期对低等模式生物包括酵母、线虫、果蝇等的研究中均得到证实，后期研究扩大至哺乳动物小鼠、灵长类，发现饮食限制同样有效[10-12]。有趣的是，2014年发表在Cell上的关于线虫的研究指出，这种益处不仅可以体现在当代，还能遗传给后代[13]。 除此之外，CR组恒河猴患上肌少症、T2DM、癌症和心血管疾病的概率也显著下降[14]。研究者在人类的临床试验中也发现，CR能改善许多与衰老相关的病理指标[15]。

2.1 CR对肌肉量及肌纤维的影响 肌纤维根据其代谢及能量转化速度，可分为3种类型，即慢肌纤维Ⅰ、快肌纤维Ⅱ及介于二者之间的耐疲劳肌纤维Ⅱa型。各种蛋白分子构成粗细肌丝，粗肌丝由肌球蛋白分子构成，细肌丝由肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白构成[16]。研究显示，随着年龄增加，肌肉蛋白合成减少，降解增加，机体内合成代谢相关激素(睾丸激素、生长激素、胰岛素样生长因子1)减少，促进蛋白分解相关酶(泛素蛋白酶、组织蛋白酶和钙激活酶)等活性增加[17]。CR对啮齿动物和灵长类哺乳动物的肌萎缩都有保护作用，短期CR后，胶原蛋白Ⅵ的含量增加。对17月龄大鼠进行CR，发现相比于对照组和35%CR组，50%CR组的大鼠股外侧肌保留了更多的肌纤维数量和肌纤维类型，这可能与减少大鼠炎症有关[18]。Yang等[19]进一步研究发现，CR能够提高肌肉组织中的蛋白质量，可能与长期CR通过增强自噬、减少炎症等手段维持肌肉稳态有关。

2.2 CR对肌肉功能的影响 肌肉是重要的运动器官，通过肌纤维的缩短、拉长、等长收缩，支配骨骼肌产生杠杆运动，完成相应指令、活动。随着年龄增长，肌肉功能呈下降趋势。肌肉功能的实现不仅依赖于肌肉组织结构本身，还需要消耗能量产生ATP供能。线粒体是氧化磷酸化和生成ATP的主要场所，机体通过摄取能量底物(如蛋白质、碳水化合物、脂类等)在线粒体内进行氧化磷酸化和形成ATP，为运动产生、维持及物质代谢提供能量。肌肉的收缩占每日机体总能量消耗的重要部分。氧化产生能量用于基础能量消耗、食物生热作用和活动能量消耗[20]。比较4月龄和30月龄小鼠，发现有多达35种蛋白的合成、基因转录存在差异，特别是有关氧化还原稳态和铁负荷等相关的RNA转录及蛋白翻译。在衰老过程中，组织铁水平升高，与转移蛋白水平的增加平行[21]。蛋白质参与氧化还原内稳态，使衰老的肌肉细胞的线粒体在细胞呼吸作用下产生更多自由基。老年鼠要么缺乏细胞色素C氧化酶(COX)，要么琥珀酸脱氢酶(SDH ++)活性增加。而50%CR组的小鼠相较于35%CR组和对照组的小鼠，其肌肉中含有的COX水平增加，SDH++活性明显下降[18]。不仅如此，Almundarij等[22]发现，减少50%热卡摄入后，大鼠肌肉做功功效增加，即消耗少量的能量就能完成同样的工作，这可能与通过减少交感神经兴奋、减少去甲肾素上腺素转化，从而增加肌肉的运动供能，减少产热供能有关。限制热量摄入，还能够明显改善肌纤维的线粒体结构和功能，使线粒体数量增加，促进线粒体融合，ATP合成增多，维持饥饿条件下的机体能量供应。

2.3 CR对肌肉干细胞的影响 负责骨骼肌再生的肌肉干细胞是成体干细胞的一种，位于肌肉基膜和基底膜之间，是肌肉新生及肌肉再生最重要的参与者。在新生儿期，为了配合机体的快速生长，肌肉干细胞高度活化并快速增殖，这时肌肉干细胞的数目最多，可占肌细胞核总数的30%。成年之后，肌肉干细胞数目减少，通常情况下处于静息状态。肌肉受损时，处于静息状态的肌肉干细胞被激活进入增殖阶段，并进一步分化融合形成肌管，肌管有序排列融合形成肌纤维，进而形成肌肉[8]。随着年龄增长，肌肉干细胞数量和增殖分化能力逐渐降低。

CR不仅对骨骼肌量、骨骼肌功能有影响，近年来研究发现，限制饮食也能够提高成体干细胞的功能，包括骨骼肌干细胞的再生能力。为了研究CR是否会对干细胞在衰老期间的节律活动有影响，研究人员对不控制饮食的老年小鼠(60周)和同龄30%CR的小鼠，进行了为期25周的对比观察。结果显示，除去体质量的减少，CR小鼠表皮和肌肉相关的衰老特征都出现显著改善，比如角质层包膜厚度减少、皮毛粗度增加，以及拥有更多的骨骼肌干细胞[23]。更令人吃惊的是，CR饮食小鼠的衰老骨骼肌干细胞内，涉及炎症或线粒体DNA修复的基因不再有规律的转录，而那些与细胞自我平衡相关的基因开始有规律的转录。换句话说，CR使得小鼠衰老的干细胞恢复到和年轻干细胞功能相似的状态，从而延缓衰老。

更有研究认为，相比于干细胞本身，其干细胞微环境是干细胞激活、增殖、分化的关键因素[24]。CR后，可以激活微环境内的Notch信号通路，显著增加骨骼肌内干细胞特异基因Pax7的表达，同时增加干细胞内线粒体数量、氧化呼吸链酶及有氧利用率[25]。不过近期研究却提出不一样的观点：虽然CR增加干细胞的活性，但却导致了对损伤的延迟再生反应。与此相一致的是，CR后，从这些肌肉中获得的卫星细胞的体外增殖反而减少[26]。

3 总结和展望

延缓衰老、健康老龄化一直是困扰人类的难题，CR作为目前公认的最有效的延缓老化的方法，不仅可以延缓寿命，还能预防及延缓退行性疾病，改善机体功能紊乱和病理现象。CR对老年肌少症的保护作用表现为提高肌肉的蛋白质量、维持肌力，增加肌肉功能，但是其机制极为复杂。CR可能是通过减少氧自由基产生，减少氧化应激损伤，改善线粒体功能，改善蛋白质稳态，减轻铁超载，增加自噬，调节凋亡，减少炎症这些途径实现的。因此，作为防治老年肌少症的重要方向，多角度了解CR在延缓老年肌少症过程中的作用机制，可为临床治疗老年肌少症寻找新的治疗靶点提供参考。