“重症肝病肾功能不全”的分类、诊断及研究进展

王雯萱，王国栋，孟 彤

1.山西医科大学，山西 太原 030000；2.西北大学附属医院·西安市第三医院消化内科

“重症肝病肾功能不全”以往被称作肝肾综合征(hepatorenal syndrome,HRS)，其发病率高，预后差，肝移植是其目前唯一有效的治疗方法[1]。2015年国际腹水俱乐部(International Club of Ascites,ICA)修订了肝硬化患者急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的定义，但相关重症肝病肾功能不全的具体内容，如HRS和1型肝肾综合征(HRS-1)的差异未进行修订[2]。本文从“重症肝病肾功能不全”的分类、诊断和临床进展作一概述。

1 重症肝病肾功能不全的分类

在过往文献中，HRS被认为是重症肝病的一种并发症，现有研究提出关于HRS更为具体明确的定义，HRS是重症肝病肾功能不全的一种表型，根据其肾功能损是否为急性、亚急性还是慢性，HRS有相应的亚型[2]。2007年，ICA将HRS分为HRS-1和HRS-2，因HRS-1以快速的肾功能恶化为特征且是急性肾功能不全的一种特殊形式，有研究者提出将其更名为HRS-AKI[2]。HRS-2的定义复杂，无明确的标准，继欧洲肝脏研究协会在“失代偿性肝硬化处理”的指南[3]中建议将HRS-2更名为HRS-NAKI，有研究者提出在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)或急性肾脏病(acute kidney disease，AKD)的背景下诊断HRS-NAKI，根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)对CKD和AKD的定义，可将HRS-NAKI分为HRS-AKD和HRS-CKD[2]。与先前的HRS-1和HRS-2相比，有关HRS的新的定义和分类，将其视为重症肝病肾功能不全的一种表型，分为HRS-AKI和HRS-NAKI(HRS-AKD、HRS-CKD)，可描述实际临床中出现HRS-AKD或HRS-CKD与HRS-AKI症状叠加的患者[2]。

“重症肝病肾功能不全”可视为对HRS的扩展，囊括了更多可能发生HRS的患者，也提示医务工作者须加强对HRS复杂早期症状的重视，其清晰的分类也为诊断和治疗提供更为明确的方向。

2 重症肝病肾功能不全的诊断

部分肝硬化患者在住院治疗前发生AKI，早期识别AKI是诊断重症肝病肾功能不全的重要任务之一。相关AKI定义的表述均一致性地将前3个月获得的最低血清肌酐(sCr)视作基线sCr，并选择其中最新测量值。该指标虽可出现显著变化，依然可作为临床医师判断依据[2]。目前重症肝病肾功能不全仍缺乏单一而敏感的诊断标准，仍采取排除性诊断方式[4]。区分AKI的表型尤其是HRS-AKI和ATN-AKI是HRS诊治过程中的一个难题[5]。近年来，在肝硬化伴AKI的新型肾型标志物中发现，一些早期生物学标志物有望提高重症肝病肾功能损伤的诊断水平[5]。

新型肾脏标志物分为肾功能标志物、肾小管损伤标志物、细胞周期停滞标志物三类[5]。

2.1 肾功能标志物血清半胱氨酸蛋白质抑制酶(Cys-C)与菊粉清除率的相关性较sCr更好[4]，sCr水平受肾小管分泌及高胆血红素症的影响[6]，而Cys-C与肌群、性别和年龄无关，不受炎症性疾病或恶性肿瘤的影响，Cys-C被认为是肝硬化中肾功能更为准确的标志物，但很少有数据检查以Cys-C的相对变化定义AKI[1，5，7]。

2.2 肾小管损伤标志物肾小管损伤标志物中尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白介素18(IL-18)、肾损伤分子(KIM-1)和肝脂肪酸结合蛋白(L-FABP)的研究最为广泛[5，8]。

2.2.1 尿NGAL：Carrion等[6]研究表明，尿NGAL可用于鉴别肝硬化患者肾功能不全病因，急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)与HRS等所致的肾前性氮质血症(prerenal azotemia，PRA)，前者尿中NGAL水平较高。Adebayo等[9]和Lee等[10]得出相似的结论，尿中NGAL可促进肝硬化患者AKI的早期检测和鉴别诊断，尿中NGAL蛋白水平在ATN患者中最高，在HRS中为中等水平，介于ATN和PRA之间。目前由于缺乏尿NGAL临床应用的数据[10]，该生物标志物仍存在一定的局限性，尿路感染和肝损伤患者的尿NGAL水平同样上调[5]。

2.2.2 IL-18：Menez等[7]在早期的小鼠模型中发现，AKI导致尿中IL-18增加，后来发现IL-18不仅可作为临床上AKI的早期诊断标志物，还可预测ICU和心脏外科手术患者的死亡率。Allegretti等[5]在研究中提到，近端肾小管急性缺血损伤后，尿中IL-18增加，在预测AKI的发展及临床结果方面表现一般，且可与泌尿系统感染、脓毒症或CKD鉴别。

2.2.3 KIM-1：KIM-1是一种跨膜蛋白，几乎无节外混杂因子，该标志物可从肾前性AKI和CKD中区分ATN，近端肾小管细胞发生缺血或损伤时，KIM-1上调[5，7]。在KIM-1检测肾小管损伤的几项研究中表明，KIM-1每增加1个单位，ATN检出率增加12倍以上[7]。另有研究提出，KIM-1可作为肾脏损伤的敏感特异性标志物，但仅作为非缺血性AKI的适当预测因子[11]。

2.2.4 L-FABP：L-FABP是一种游离脂肪酸转运蛋白，机体发生脓毒症和AKI时，其表达于近端小管释放到尿液，因L-FABP水平也可能在感染和肝疾病患者中增加，效果并不明显[5]。

2.3 细胞周期阻滞标志物胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)和基质金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP-2)在AKI人群中通过蛋白质组学发现，可以很好地用于检测AKI，用于中-重度AKI的风险评估[11]，并只有一项研究表明其在肝硬化中的作用尚不清楚[5]。另外Zhang等[12]提出[TIMP-2]·[IGFBP7]不适合用于HRS的诊断，但在判断其预后中有一定的价值。

3 重症肝病肾功能不全的研究进展

3.1 病理生理学机制在晚期肝硬化合并腹水患者中，门静脉高压和全身炎症反应激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)，血管升压素(ADH)分泌增多，以维持动脉血压的稳定。血液中血管收缩物质增多使血管收缩因子和舒张因子失衡[13]，两者间的复杂作用引起肾血流灌注不足，导致肾功能损伤。

3.1.1 门静脉高压：晚期肝硬化患者由于肝自身结构发生破坏，肝血管阻力增加，致使门静脉高压发生，门静脉高压可引使血管内皮细胞产生的血管扩张剂如一氧化氮(NO)增加，内脏血管扩张、门-体侧支循环大量开放[1]，心排出量不足以代偿来维持有效循环血量，最终激活RAAS、SNS、ADH的分泌增加[13-14]，全身血管收缩和钠水潴留，引起终末器官灌注不足，导致“功能性”肾损伤[5]。Abdel-Razik等[15]研究发现，在肝硬化幽门螺杆菌阳性的患者中，患者分泌的炎性介质如血清C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等水平升高，门静脉栓塞及其他并发症如HRS发生率增加。

3.1.2 肠道通透性(IP)与细菌移位Nicoletti等[16]研究提到，门静脉高压的建立会引起肠道屏障功能改变，肠道通透性增大，肠道菌群移位增强。肠道菌群及其产物向血液中移位，从而引发全身反应综合征，进一步加重肝硬化患者的高血流动力学状态。晚期肝硬化患者血流动力学受损可能会对肾功能产生影响，从而导致肾功能损伤。Allegretti等[5]研究提出两种并行重叠的理论血管扩张假说和炎症反应假说解释HRS的病理生理学机制。前者内脏/门静脉血管的扩张导致有效动脉循环血流量减少，全身的血管收缩因子增加，肾脏对钠水的潴留，导致肾灌注不足；后者提示肠道通透性增加，细菌移位及全身炎症介质上调，形成对肾的二次打击，引起肾结构和功能的损伤。肾灌注受损和肾功能损伤是HRS的标志。

Angeli等[2]研究表明，现已认识到，HRS不是具有血流动力学紊乱纯粹的“功能”实体，全身炎症反应、氧化应激和胆盐有关的肾小管损伤等可能是发展成HRS的重要因素。另有研究表明，肝硬化心脏病通过改变肾脏功能影响HRS的病理生理[17]。多数文献[2，5，13，16-17]均指出肾功能损伤是发生HRS的前提，根据过往文献[2，13，16]对HRS病理生理学机制的研究，使用重症肝病肾功能不全一词更为准确。

3.2 重症肝病肾功能不全的治疗肝移植是目前治疗HRS唯一有效的方法，但同种异体移植物是一种稀缺资源，并非所有肝移植候选名单上的患者均能得到及时治疗[18]。至患者进行肝移植前，治疗HRS主要是通过药物疗法和非药物疗法改善肾功能，这两种疗法均是过渡疗法[4，19]。

3.2.1 HRS的药物治疗：血管收缩剂联合白蛋白如特利加压素，米多君/奥曲肽和去甲肾上腺素联合白蛋白，可引起内脏血管收缩，增加平均动脉压，治疗HRS-AKI。对于符合肝移植条件且对治疗有反应的患者，使用更长的药物治疗时间，可改善肝移植后的疗效[20]。特利加压素联合白蛋白，该药目前是HRS的一线治疗药物，可改善短期患者生存率。特利加压素无传统血管加压素类似物的不良反应，但其药物成本太高[21]，且与心血管和缺血性并发症有关，在使用特利加压素时，须监测患者肢体和内脏的缺血事件[18，20]。特利加压素联合白蛋白治疗在稳定和桥接肝移植患者方面提供了一定的帮助，肝移植前使用特利加压素联合白蛋白可有效逆转HRS，减少移植后并发症，提高生存率[19]。在AKI-HRS患者中，特利加压素联合白蛋白治疗减少了肝移植前后对肾替代疗法的需求，降低肝移植1年后发生CKD的风险[22]。多项研究结果表明，与其他药物相比，特利加压素和白蛋白在慢加急性肝衰竭(ACLF)和HRS-AKI患者中联合用药治疗效果优于去甲肾上腺素和白蛋白，其联合用药的HRS逆转率和肾功能改善率均高于安慰剂或米多君/奥曲肽[6,18,23]。因特利加压素未获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，在美国HRS患者治疗仅限于奥曲肽/米多君联合白蛋白或去甲肾上腺素联合白蛋白治疗失代偿肝硬化危重患者[4,18]。特利加压素在欧洲和亚洲的大多数国家/地区是治疗HRS-1的标准治疗方法[4]，有研究表明，该药对急性肾损伤较轻的患者具有更高的治疗应答率和90 d生存率[24]。Abdel-Razlik等[25]研究发现，早期内皮素-1/一氧化氮(ET-1/NO)和血清胆红素的降低可预测特利加压素联合白蛋白治疗HRS-AKI的效果良好。在HRS患者中，去甲肾上腺素的输注剂量连续增加，可改善动脉血压，且不良反应发生率低[20]。Wang等研究认为，使用去甲肾上腺素治疗HRS-AKI与特利加压素一样安全有效，且去甲肾上腺素与特利加压素比较，前者治疗成本更低[21]。Wang等研究还表明，HRS与稀释型低钠血症相关，血清钠的增加有助于血流动力学的恢复，奥曲肽、米多君联合白蛋白可有效增加血清钠。

3.2.2 HRS的非药物治疗：经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治疗的重症肝病肾功能不全的患者中，HRS-CKD亚型患者获益较大，该方法可改善其肾功能，控制腹水[20，26]。TIPS可能会重新分配门静脉血量至全身循环，增加肾血流灌注，改善肾小球滤过率和尿钠排泄，降低RAAS系统的作用和醛固酮水平[9，26-27]。一些病例报道和来自非对照队列/前瞻性研究的初步数据表明，TIPS改善了HRS患者的肾功能，但美国肝病研究协会目前建议在获得随机对照试验的结果前，不使用TIPS治疗HRS[28]。Ali等[20]研究提到不应在伴有感染、进行性肾衰竭或心肺疾病情况下，使用TIPS治疗HRS-CKD。分子吸附剂再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)与标准药物治疗相比，MARS能显著降低慢加急性肝衰竭(ACLF)组HRS患者sCr水平，但28 d死亡率差异无统计学意义[13]。肾替代疗法(renal replacement therapy，RRT)连续静脉透析对血流动力学不稳定患者有一定的帮助，但在HRS-AKI和HRS-CKD患者中，该方法未显示生存获益[29]。在HRS-AKI患者中，RRT通常被认为是肝移植或肝肾移植的桥梁[13]，对于某些药物无反应且是肝移植候选名单上的HRS-AKI患者，可以考虑采用血液透析或血液过滤形式的RRT治疗[6]。

3.2.3 其他：Tsai等[29]研究显示，在腹水型肝硬化综合征的大鼠模型中，使用奥贝胆酸(OCA)激动Foresaid受体(FXR)可降低大鼠的腹水、肾血管阻力，减少血清肌酐和肾小管损伤标志物的释放，从而改善腹水型肝硬化大鼠的HRS。Trojnar等[30]发现，使用选择性激动剂激动大麻素2受体(CB-R)，可减轻肾脏微循环功能障碍，从而治疗HRS。

3.2.4 肝移植：肝移植仍是目前治疗HRS唯一有效的方法[18]，接受了肝移植的肝硬化HRS患者，肝移值后平均sCr高于无HRS的患者，这提示可能应同时考虑肝肾联合移植治疗，或是移植后肾的恢复程度因素所致[13]。在该领域仍有一些未解决的问题，如肝移植后肾衰竭可逆转程度，何时应同时进行肝肾移植，肝移植候补名单上优先级分配[2]。有研究提到AKI的持续时间、透析时间及CKD相关证据可能是进行肝肾移植的标准[8]，而候补名单中优先级分配，不仅要考虑HRS的3个月死亡率、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分，还需考虑低sCr降低MELD评分，进而延长肝移植的时机[2]。

4 小结

本文从重症肝病肾功能不全的最新定义、诊断及其研究进展三个方面予以总结，其研究进展部分具体从重症肝病肾功能不全的病理生理机制和治疗两方面详细论述。重症肝病肾功能不全的最新定义打破了HRS与肾功能不全之间的分界，使两者之间建立更明确密切的联系，临床上给予了重症肝病伴肾功能损伤患者更多的关注。随着肝硬化患者AKI的定义进一步修正，重症肝病肾功能不全的诊断标准也更加具体细节，但仍无唯一的诊断标准，早期生物标志物有待更进一步的研究。重症肝病肾功能不全的病理生理机制复杂，门脉高压、肠道通透性、细菌移位、全身炎性反应可协同导致重症肝病患者发生肾功能损伤。肝移植是HRS目前唯一有效治疗手段，药物治疗和非药物治疗可作为一种过渡疗法改善肾功能，另有一些动物模型的研究为治疗HRS提供了新方向。