13例胃尤文氏肉瘤临床病理特征与治疗及预后分析

罗海平，兰国玉，董明明，余晓明，袁又能，银东智，余红敏

鄂东医疗集团黄石市中心医院 1.胃肠外科；2.乳腺肿瘤外科，湖北 黄石 435000

原始神经外胚层瘤/尤文氏肉瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET/Ewing’s sarcoma，ES)是一种少见的小圆细胞恶性肿瘤，多见于骨盆、股骨、胸壁等骨组织[1]。骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing’s sarcoma，EES)更少见，而胃尤文氏肉瘤(gastric Ewing’s sarcoma，GES)更为罕见[2-3]。GES相关文献及报道极少，多为零星报道，难以获得该病的临床病理特征及预后情况。因此，本文通过对我院1例及国内外文献报道的12例GES患者的临床病理资料进行分析，获得该疾病的临床病理特征，提高临床医师对GES的认识及诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 病例报道患者，女，55岁，因“乏力10 d，黑便4 d”于2020年4月28日入院。患者10 d前无明显诱因下出现乏力，4 d前解黑色糊样便2次，伴心慌、胸闷，无反酸、嗳气，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀、腹泻等不适。既往有高血压史3年，间断性口服伲福达治疗，2型糖尿病史2年，口服阿卡波糖、二甲双胍、格列美脲，家族中无相关类似患者。入院查体：生命体征平稳，贫血貌，双侧锁骨上淋巴结未及肿大，心肺腹未见明显阳性体征。入院后完善相关检查：血常规示Hb 63 g/L，胃肠道肿瘤标志物未见明显异常；胃镜示：胃体黏膜充血、水肿，后壁见一巨大不规则溃疡，溃疡面污秽、中央见裸露血管，周围黏膜较规则；病理活检：黏膜组织呈慢性炎；全腹增强CT：胃体部胃壁不规则增厚，肿块中央可见坏死，邻近坏死灶黏膜存在，增强后不均匀强化，胃周未见明显肿大淋巴结。患者于2020年5月14日行腹腔镜探查术，术中见：胃体大弯侧近胃窦可见一大小约9.0 cm×8.0 cm溃疡性肿块，肿瘤穿透浆膜外并呈结节样向周围浸润性生长，遂决定行腹腔镜下远端胃癌根治术。术后病检：(1)(远端胃)软组织肉瘤，考虑EES，肿瘤累及胃壁全层；网膜未见肿瘤累及。(2)吻合口近、远端未见肿瘤累及。(3)胃小弯侧淋巴结(2/14)见肿瘤累及；胃大弯侧淋巴结(0/10)未见明显异常。免疫组化结果：CD99(+)、CK(-)、EMA(-)、Vimentin(+)、CD117(-)、CD34(-)、Dog-1(-)、CD56(+)，Syn(-)、CgA(-)、CK7(-)、LCA(-)、NSE(点灶+)、CD57(+)、S-100(-)、HMB45(-)、MelanA(-)、Desmin(-)、Ki-67(40%+)，上述结果排除上皮性肿瘤、恶性黑色素瘤、造血系统肿瘤、神经内分泌肿瘤，符合PNET/ES(见图1)。患者拒绝术后辅助放化疗治疗，要求门诊随诊，截止发稿日期该患者未见肿瘤复发及转移征象。

1.2 文献检索以“胃”、“尤文氏肉瘤”、“尤文瘤”、“原始神经外胚层瘤”为关键词检索中国知网、维普、万方等数据库，以“Ewing’s sarcoma”、“primitive neuroectodermal tumor”、“gastric neoplasm”为关键词检索PubMed数据库，获得GES病例的临床病理资料，资料包括患者性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、转移情况、临床症状、影像学及胃镜检查、治疗方式、术后病理、预后等。

2 结果

2.1 一般资料本文共纳入13例GES患者[3-14]，男5例，女8例，中位发病年龄41岁。肿瘤位于胃体者8例(后壁4例、前壁2例、大弯侧1例、环绕胃壁生长1例)，位于胃窦者3例，小弯侧2例。患者临床症状不典型，多表现为上腹痛(8/13)，余可表现为或合并乏力、恶心、反酸、呕吐、呕血、黑便、贫血、大便习惯改变、夜间盗汗、消瘦及体质量下降等症状，相关资料如表1所示。

2.2 胃镜及影像学检查GES患者胃镜观呈多结节样或蕈样肿块伴中间溃疡[3-4，8，14]，部分呈“陨石坑”样溃疡[11]。超声胃镜提示肿瘤起源于黏膜下层[3-4]，可向固有肌层呈结节性浸润性生长[4]。本研究仅有3例患者术前通过胃镜联合活检诊断为GES[4，12，14]。CT检查多为软组织肿块密度影，我院1例GES增强CT提示溃疡性肿块，但溃疡周边可见完整、连续黏膜，提示肿瘤可能起源黏膜下层，如肿瘤合并溃疡、出血及坏死者密度不均，不同于其他部位的EES，均未见钙化[5-11，14]。MRI检查：肿瘤在STIR和HASTE序列中显示增强信号，在T1加权序列中显示等信号，增强明显强化[12，14]。所有接受FDG-PET检查者提示肿瘤FDG摄取增高[4，12]。111In-DTPA-D-Phe生长抑素显像提示肿瘤浓聚，99mTc-DPD未见肿瘤浓聚[14]。通过上述影像学检查，所有患者肿瘤直径均≥5 cm，并且发现远处转移者4例，其中术前、术后肝转移者各1例[4，7]，胰腺及脾转移者1例[9]，腹腔转移者1例[8]。

2.3 手术治疗除2例术前确诊GES患者先行新辅助化疗外[4，12]，方案为VAC/IE(长春新碱、阿霉素和环磷酰胺与异环磷酰胺和依托泊苷交替)或改良Rosen T-16，余所有患者均直接接受手术治疗，手术方式多为开腹胃大部分切除术、楔形切除术、扩大根治术、联合脏器切除术，仅1例患者行腹腔镜探查术，术中发现肿瘤腹腔侧呈葡萄粒样肿块[3]。1例GES患者行远端胃切除术，术后病检切缘阳性[11]。1例患者首次行远端胃根治术后，第6年时发现腹腔孤立性转移，予以化疗后行转移瘤切除术，其后再次复发并予以化疗后再次行转移瘤切除术[8]。

2.4 病理学特点术后大体标本肉眼观多呈结节样肿块或“陨石坑”样溃疡性肿块，部分可有薄包膜[6]。术后病理活检均提示，小圆细胞性肿瘤，1例患者提示肿瘤位于黏膜下层[5]，1例起源于固有肌层[8]，1例提示肿瘤位于黏膜固有层、黏膜下层及肌层[13]。免疫组化显示，除1例未行CD99抗原检测外[11]，余所有患者CD99均为阳性，CD177阳性者3例[4，7-8]，余患者不同程度表达或不表达Vimentin、CD34、CD56、CD57、CgA、CK、Desmin、Dog-1、EMA、Ki-67、NSE、S-100、Syn、PAX等。通过qRT-PCR检测或原位免疫荧光技术显示EWS/FLI1融合基因表达情况，包括本例在内共5例患者未行融合基因检测[6，10，12-13]，EWS/FLI1阳性者6例[4，7-9，11，14]，EWS-ERG者1例[5]，阴性者1例[3]。

2.5 术后治疗及预后仅5例患者接受术后例行辅助化疗[5，7-8，10-11]，化疗方案包括异环磷酰胺、表阿霉素和顺铂联合方案、改良Rosen T-16及VAC/IE，其中1例患者因CD117(C-KIT)阳性于术后第10天口服格列卫(600 mg/d)辅助治疗2年[4]。11例患者完成术后随访，随访4～110个月，共有3例患者死亡[5，7-8]。

3 讨论

PNET/ES以22q12染色体上EWS基因(EWSR1)与ETS基因家族的几种基因(FLI1、ERG、ETV1、ETV4、FEV)融合为特征。该肿瘤好发于青少年及年轻人，最常见于椎旁区、下肢、胸壁、腹膜后和骨盆[1]。EES少见，发生部位包括乳腺、前列腺、子宫内膜、脑和肺[2]。GES非常罕见，只有少数病例报道在文献中。

除1例GES患者14岁起病，多数患者的发病年龄较大，其中位年龄不同于骨尤文氏肉瘤[4]。GES似乎多见于女性，且肿瘤发生于胃体。GES临床症状主要表现为腹痛，无特异性，因此很难从临床症状上将该病与胃腺癌、淋巴瘤等鉴别。尽管如此，我们通过归纳、总结纳入本研究患者的胃镜、影像学检查及术中探查所见，发现GES仍具有一定特点：胃腔内肿瘤呈多结节状，部分可形成“陨石坑”样溃疡性肿块，但周围黏膜多正常，超声胃镜提示黏膜下肿块，对于发病年龄低者需要与儿童型间质瘤相鉴别[15]；术中探查术时肿瘤胃腔外部分呈多结节样、葡萄串样改变，该特点不同于胃腺癌、间质瘤等，部分患者胃镜活检可明确诊断。

本病超声胃镜提示黏膜下肿瘤，1例提示起源于肌层，1例起源于黏膜固有层，可见对于该病组织起源层次尚不明确。本病常需与胃肠道间质瘤、低分化神经内分泌癌、淋巴瘤、横纹肌肉瘤等疾病相鉴别。如部分患者肿瘤起源于黏膜下，表达胃肠道间质瘤相关标志物如CD117和/或Dog-1，需要与儿童型胃肠道间质瘤相鉴别；表达CD56、CgA及SYN者需要与神经内分泌癌鉴别，表达者CK、Desmin者需要与促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤鉴别。鉴别诊断的关键是ES高表达细胞表面糖蛋白MIC2(CD99)，本组研究亦证实CD99检测者全部呈阳性表达。文献[1]报道CD99在超过95%的原始神经外胚层瘤/ES中高表达，是诊断该类疾病最常用的标志物。然而，CD99对诊断EFT无特异性，因其在急性髓性白血病、卵巢癌、横纹肌肉瘤、小细胞癌和淋巴母细胞淋巴瘤等中表达，需要其他标志物来进一步提高该病诊断的准确率。FLI1尽管在正常内皮细胞和T淋巴细胞中可检测到其表达，但其在大多数ES/PNET呈高表达，因此，可联合检测CD99及FLI1的表达情况来提高诊断GES的准确性。由于肿瘤的异质性及成分空间分布的不均匀，对于部分表达CK、CD117、CgA的ES患者需要进一步行融合基因检测来明确。EWS-FLI1融合基因在85%的ES中被检测到，在5%～10%病例中，EWS与ETS基因家族的其他基因相融合，EWS基因在ES中具有高特异性。研究显示，EWS-FLI1融合基因可表达嵌合蛋白，通过影响细胞周期相关蛋白如cyclin G1、cyclin D1、p21、p27、同源盒蛋白NKX2-2、核受体NR0B1及组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2等的表达，促进ES的进展及转移[16]。本研究中1例患者行t(11；22)EWSR1基因检测阴性，不能除外其他融合基因可能。因此，尽管每种标志物单独使用可能特异性不高，联合CD99和FLI1蛋白的检测可能有助于GES的鉴别诊断，必要时行EWS融合基因检测以提高诊断的确诊率及准确率[1]。

手术治疗仍是GES的主要治疗方式，手术方式包括胃楔形切除术、胃大部切除术、胃根治术等，部分患者可通过扩大根治术或联合脏器切除术达到R0切除。需要注意的是文献报道1例位于胃窦的ES患者行远端胃切除术后病检提示切缘阳性[12]，考虑到肿瘤可位于黏膜固有层或黏膜下层，有理由推断GES可能存在黏膜下浸润性生长方式。

骨尤文氏肉瘤对放化疗敏感，由于GES患者病例少，其治疗化疗方案多参考骨尤文氏肉瘤诊疗指南，尤文肉瘤的新辅助及辅助化疗方案包括VACD、VACD-IE或VAC/IE等[7]。对于进展期或复发患者行术前新辅助化疗可达到减少肿瘤大小的目的，文献报道[12]对1例GES患者行VAC/IE方案新辅助化疗后肿瘤明显退缩，需要指出的是另1例GES并肝转移患者行VACA方案新辅助化疗时肿瘤无明显退缩。Kim等依据是否存在转移及是否行辅助化疗，将胃肠道ES患者分为3组时发现，肿瘤的R0切除是影响预后的关键因素，而与是否行辅助化疗无关[3]。有趣的是，文献报道1例复发患者，该患者6年前因胃窦ES行远端胃切除术+淋巴结清扫术，复发后行改良Rosen T-16辅助化疗后行转移瘤切除术，其后再次复发再次予以改良Rosen T-16方案化疗后行转移瘤切除术，后患者因腹主动脉旁及纵隔淋巴结转移予以局部放疗，最终因肿瘤进展死亡，但该患者的术后生存时间长达110个月，提示部分患者经积极的综合治疗后仍可以获得较好预后[8]。由于肿瘤异质性的存在，Czekalla等研究显示，c-kit及配体在部分ES及原始神经外胚层瘤中表达，本研究亦发现，3例GES患者表达c-kit，其中1例GES合并肝转移患者行胃大部分切除术后接受2年的伊马替尼辅助治疗且存活，提示伊马替尼可能是c-kit表达阳性GES患者的一个治疗选择[4]。

综上所述，GES是非常罕见的EES，尽管临床症状无特异性，但其起源于黏膜下，并具有腔内、腔外结节状或葡萄串样生长的特点。肿瘤有CD99、FLI1蛋白表达及出现EWS融合基因为病理学及分子生物学特征。根治性切除手术、新辅助/辅助化疗、放疗仍是该病的主要治疗方案，靶向抑制c-kit、VEGFR-2、PARP1/2的药物如伊马替尼、阿帕替尼、奥拉帕尼等可能为部分患者提供新的选择[17]。