阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心房颤动及其合并症的相关性研究进展

张海福，张媛媛，张琴霞，张邢炜

(1.杭州师范大学 医学部，浙江 杭州 311121；2.杭州师范大学附属医院 心血管内科，浙江 杭州 310015)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是由于睡眠时呼吸道部分或全部阻塞造成气流间歇性减少或停止，从而导致觉醒、睡眠障碍、白天嗜睡、头晕等症状的一类疾病，使患者的生活质量严重下降[1]。OSAHS的危险因素包括肥胖、年老、男性、吸烟、饮酒以及咽部解剖异常等。流行病学统计[1-2]显示，3%～7%男性和2%～5%女性患有OSAHS，老年人中至少有9%男性和4%女性患有该疾病。

OSAHS是导致房颤的重要诱因，40%～50%的房颤患者合并有OSAHS[3]。在排除其他心血管疾病风险后，OSAHS患者发生房颤的可能性较正常人增加76%，且房颤发生风险与OSAHS严重程度成正比；OSAHS在导致房颤发生后还会促进其长期维持[4]。OSAHS合并房颤能够显著增加患者心力衰竭、卒中及认知功能障碍的发生率。随着社会老龄化的进程，OSAHS与房颤的发生率逐年提高，且常合并其他慢性疾病。本文就OSAHS造成房颤的发病机制，以及OSAHS合并房颤时易发生心力衰竭、卒中以及认知功能下降的相关性进行归纳与总结。

1 OSAHS引起房颤的机制

1.1 缺氧增加房颤的易感性 OSAHS反复发生的呼吸道阻塞可引起低氧血症和高碳酸血症，刺激化学感受器导致交感神经活动反射性增强[5]。交感神经张力增加释放过多的儿茶酚胺，激活儿茶酚胺敏感离子通道，增强心肌局灶性放电，易诱发房颤的发生。而且长期间歇性缺氧引起的肾素血管紧张素醛固酮系统频繁激活以及氧化应激会导致心房扩张、左心室肥厚、舒张功能障碍等不良心肌重构和炎症的发生[6-7]。小鼠实验[8]证实，过多的血管紧张素不仅会导致血压升高，还可促进心房的电重构和结构重构，促进房颤的发生与维持，抑制其激活将明显降低房颤的发生率，并可延缓心房重构的进展。心动过速和血压升高可引起心肌需氧量增加，而心肌氧供应却因反复的呼吸道阻塞处于较低水平，长期反复心肌缺血易导致心脏的纤维化[9]。Kendzerska等参与的大型队列研究[10]回顾分析了8 256名初诊OSAHS患者的房颤发生情况，28%的患者每小时有超过30次呼吸暂停/低通气指数活动，6%的患者有30%睡眠时间是在血氧饱和度低于90%的情况下度过的；夜间低氧血症不仅增加房颤发生风险(RR：2.47，95%CI：1.64～3.71)，而且增加77%因房颤住院的风险，在随访中有173例(2.1%)患者因房颤住院。OSAHS严重程度与房颤发生率之间存在剂量—反应关系，所以在一定程度上呼吸暂停/低通气指数和log(血氧饱和度<90%时间+1)等缺氧程度的评估指标可作为心房颤动的预测因子[11]。

1.2 心房变化诱发并维持房颤 OSAHS患者呼吸暂停前后胸内压力波动大，当气道阻塞用力吸气时气管内压力会突然下降达-60～-75 mmHg[12]。胸腔内压力急剧下降增强静脉回流，造成右心室急性扩张，影响右心房区域的传导速度以及电位复杂性[13]。Ravelli等[14]对10例窦性起搏者进行心房牵拉时发现，当心房容积突然增加23%会使心房传导速度明显减慢，由(65.8±5.9) cm/s下降至(55.2±7.2) cm/s (P<0.01)，传导阻滞发生率也由(10.3±4.2)%上升至(15.9±7.7)% (P<0.01)，并且6例患者在拉伸状态下发生房颤。同时急性心房牵张时，肺静脉左心房交界区碎裂电位发生率较对照组显著增加[(7.9±7.0)% vs (0.4±3.3)%,P<0.01]，说明该区域信号复杂度增大在心房颤动的发生和维持中可能起重要作用[15]。长期持续性心房颤动患者的心房扩张会进一步导致心房基质细胞减少，传导阻滞量增加，造成心房传导周期延长，加重心房的电重构[16]。

在呼吸暂停前段，迷走神经张力增加，导致心动过缓和房室传导阻滞。当呼吸梗阻逐渐解除时，交感神经系统激活，血压升高，心率增快；在呼吸道梗阻完全解除后，将再次激活迷走神经。交感—迷走神经的交替激活易引起心房急性电生理节律性紊乱[17]，长期右心负荷增加所致心房容积增大可引起自主神经结构与分布紊乱，进一步影响其功能，增加心房颤动的易感性[18]。在犬间歇性缺氧模型中，反复间歇性缺氧易引起交感神经与副交感神经活动不平衡，并且OSAHS犬心房的TH、GAP-43阳性神经纤维密度均高于对照组，且分布紊乱，部分神经纤维直径增大[19]。心源性自主神经功能以及分布紊乱在缺氧所致房颤中起重要作用，通过消融术能进行逆转或预防[20]。

1.3 炎症因子促进房颤的发生和维持 OSAHS患者体内多种炎症因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-10、NLRP3均较正常人升高，越来越多的证据表明炎症因子与心房颤动的发生和维持存在关系[21]。例如较高水平的前胶原肽以及III型胶原肽水平可能与促进心房纤维化以及心房重构有关；高浓度的循环炎症因子如CD40-L、CRP、IL-6可导致细胞死亡的增加，提高循环核小体水平，通过损伤相关的分子模式激活先天免疫反应可导致炎症以及血栓形成[22]。NLRP3能够增强Ryr2的表达，介导心律失常性肌浆网Ca2+释放增加，通过延迟后去极化导致异位起搏；NLRP3还可通过增强Casp1激活心肌成纤维细胞，促进炎性保守细胞因子和胶原分泌，招募巨噬细胞诱导纤维化，促进并维持房颤[23]。

1.4 肥胖导致心脏收缩与舒张功能障碍 肥胖患者的颈部、咽部、呼吸道周围过多的脂肪堆积可导致气道狭窄，特别是快速眼动睡眠期间肌肉张力减弱时，气道更容易塌陷[24]。肥胖患者心包脂肪含量增加可影响血流动力，同时心肌脂肪浸润可导致心脏收缩与舒张功能障碍、心房纤维化和瘢痕形成。流行病学研究[25]显示，超重或肥胖是新发房颤的危险因素，分别增加了12.3%和32.7%的发生风险。同时肥胖对于房颤的复发也有显著关系，Deng等[26]调查1 410例行单导管消融的心房颤动患者发现，BMI每增加1个单位，房颤复发的风险就会增加4%，而当BMI>26.36 kg/m2时，房颤复发率会增加50%(HR：1.50,95%CI：1.22～1.86,P<0.01)。肥胖患者进行有效减重治疗后，心脏结构以及舒张功能在一定程度上得到改善，后期房颤的发生率显著下降，减重在一定程度上可以预防房颤的发生[27]。

2 OSAHS合并心房颤动相关并发症

2.1 OSAHS合并心房颤动与心力衰竭的相关性 房颤时左心室不规则的快速运动易诱发左心室收缩功能障碍；而心力衰竭时，心房充盈压力增大以及心脏结构变化造成的电生理变化也将促进房颤的发生和维持，所以房颤和心力衰竭互为因果。OSAHS患者睡眠时频繁觉醒会导致血压升高和心率增快，心输出量发生较大波动，导致交感神经激活诱发快速心律失常，增加心力衰竭发生的风险[28]。同时OSAHS会导致心脏间歇性缺氧、负荷增加、交感神经系统激活，进而二尖瓣反流增多，肺部血液淤积增多更容易出现液体超载，促进心衰进展[29]。临床上对于这样的患者，使心脏恢复窦性心律的同时改善睡眠呼吸暂停，可保护患者的心功能不发生进行性恶化[30]。

2.2 OSAHS合并心房颤动与卒中的相关性 房颤时左心房血栓脱落造成的缺血性脑卒中约占所有卒中的15%[31]。睡眠呼吸暂停也是卒中的独立危险因素，Yaranov等[32]对于5 138例参与者进行OSAHS和房颤发生情况的筛查，其中房颤发生率为7.8%，首次卒中的发生率为22.9%，而OSAHS患者比非OSAHS患者更容易发生缺血性脑卒中 (25.4% vs 8.2%，P<0.01),并且呼吸暂停低通气指数与卒中发生率具有相关性。在老年男性中，重度OSAHS不仅增加4倍的房颤发生风险，同时中重度OSAHS患者发生缺血性脑卒中的可能性几乎是无或轻度OSAHS患者的3倍[33]。与无OSAHS的患者相比，OSAHS患者更容易发生房颤和缺血性脑卒中。

2.3 OSAHS合并心房颤动与认知功能障碍的相关性 流行病学研究表明，睡眠时间短以及质量差会引起认知功能下降，严重时将导致社会和职业功能障碍。OSAHS患者夜间频繁觉醒，造成睡眠时间缩短、睡眠质量下降。国内调查[34]显示，较短的睡眠时间(每晚睡眠<5 h)与简易智力状态检查评分下降显著相关(P<0.05)。Kalantarian等[35]分析得出房颤独立造成认知功能障碍的相对危险度为1.40(95%CI: 1.19～1.64)，即使排除卒中病史患者后，相对危险度也达到1.37(95%CI：1.08～1.73)，说明无论患者是否存在卒中病史，房颤均显著增加认知障碍和痴呆的发生风险。同时房颤患者心脏血栓脱落栓塞大脑造成的卒中导致患者神经缺陷以及痴呆的发生，仍然是房颤一个重要且影响深远的并发症。

3 结语与展望

OSAHS不仅促进房颤的发生与发展，而且明显增加其他心脑血管并发症的发生。寻找有效干预措施控制各种危险因素，阻断房颤发生发展的进阶之路，对于降低OSAHS合并房颤的发生率、提升患者生活质量、节约医疗资源、减轻家庭和社会负担均具有重要意义。