儿童孤独症谱系障碍病因的研究进展

张 童，荣湘江

(首都体育学院 运动科学与健康学院，北京 100191)

孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder, ASD)，又称儿童自闭症，最早由美国儿童精神病学家Leo Kanner于1943年报道，是一种以社会交往缺陷、兴趣狭隘、兴趣行为刻板为特征的精神发育障碍。孤独症谱系障碍包括典型孤独症、阿斯伯格综合征 (Asperger syndrome) 、童年瓦解性障碍 (childhood disintegrative disorder) 和未分类的广泛发育障碍 (PDD-NOS) 等[1]。2012年，美国疾病预防控制中心报道儿童孤独症的患病率达1/88，男女比例约为4.5∶1[2]。全球范围内，孤独症谱系障碍患病率约为1%，呈逐年上升趋势[3]。儿童孤独症的临床表现为社会交往障碍、重复刻板行为、情感表达困难、社会交往障碍、语言和非语言的沟通困难。目前38%的孤独症患儿不能独立生活，需终生照顾，给家庭和社会造成沉重负担，已经成为世界上公认的重大公共卫生问题。世界卫生组织(WHO) 指出，儿童孤独症治疗原则是早发现、早干预、早康复[4]。调查明确儿童孤独症的病因，对孤独症患儿实施早期筛查、干预是有效的控制儿童孤独症发病率的方法。

1 遗传因素

2007年，Sebat等[5]通过基因组杂交芯片(CGH)技术对儿童孤独症患者和未受影响受试者的基因组DNA进行检测，首次证明了新生拷贝数变异(copy number variation, CNV)与儿童孤独症的关联，结果表明拷贝数变异和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)对儿童孤独症的发生有重要影响。有研究[6]显示，10%～20%的儿童孤独症患者存在CNV，而在普通人群和儿童孤独症患者的健康兄弟姐妹中只存在1%～2%的CNV。另外，研究[7]还发现在儿童孤独症患者中存在其他染色体异常，例如染色体的非整倍性：21(唐氏综合征)，X(特纳综合征，克氏综合征，XXX综合征)和Y(XYY综合征)。染色体的非整倍数可能是由线粒体DNA(mtDNA)突变和线粒体能量代谢损伤引起的[8]。

早在1995年，Piven等就提出儿童孤独症可能是常染色体隐性遗传的结果。后来的研究证实，在双生子的家族中，显性基因在儿童孤独症发病中起重要作用[9]。随着研究的深入，更多证据表明儿童孤独症先证者父母和兄弟姐妹的广泛表型症状明显高于对照组[10]，儿童孤独症患者兄弟姐妹的患病率为4.5%，比普通人高25倍。约10%的自闭症患者可以用基因综合征和染色体异常来解释[11]。目前可以通过技术手段确认2%～5%儿童孤独症个体中的染色体畸变。研究[12]发现，在儿童孤独症患者中检测到的最常见的染色体异常是母系衍生的15q11-q13重复，母系衍生等位基因的拷贝数增加影响自闭症易感性。

2 产前、孕产期及围生期生物学因素

2.1 环境因素 孕产期及围生期危险因素与儿童孤独症的发生密切相关。虽然儿童孤独症的发病机制尚未明确，但近年的研究已明确了许多危险因素，例如产前接触丙戊酸盐、酒精[13]、沙利度胺。此外，母体疾病及孕期接触有毒有害物质、被动吸烟也是导致儿童孤独症的重要危险因素[14]。作为典型的持久性有机污染物，二噁英对人类大脑发育会产生不利影响。关键发育时期接触二噁英会增加儿童孤独症的患病风险[15]。氯酚类物质的蒸发、焚烧工业的排放、落叶剂的使用、杀虫剂的制备、纸张的漂白工艺和汽车尾气的排放等都是环境中二噁英的主要来源。此外，孕妇摄入更多的甲醇、尼古丁、重金属污染的水和食物会增加儿童孤独症的发病风险，这些物质会在母亲和未出生孩子体内积累[16]，但这些危险因素可能是儿童孤独症患者发病的辅助因素，而不是独立危险因素。

2.2 母亲疾病 韩钰[17]发现，妊娠期糖尿病是儿童孤独症的危险因素。同时有研究[18]表明，儿童孤独症与孕产妇精神疾病、癫痫、肥胖、高血压、糖尿病、多囊卵巢综合征、感染、哮喘都有一定关联。

2.3 母亲药物的使用 孕期使用药物可能会增加儿童孤独症的发病风险。产前和围产期扑热息痛暴露会增加后代儿童孤独症风险，围产期对乙酰氨基酚暴露可能也和儿童孤独症相关[19]。

3 孕期营养

3.1 叶酸 孕期补充叶酸可预防儿童孤独症的发生，并可提高子代的认知和运动功能[20]。研究[21]证实，与不补充叶酸的女性相比，孕期使用叶酸补充剂的女性后代儿童孤独症的患病风险显著降低。有研究[22]报道，适量地补充叶酸可以增加对孤独症儿童的保护作用。但也有研究发现，母亲妊娠期叶酸水平过高会增加新生儿患孤独症的风险。

3.2 维生素D 孕期保持正常水平的维生素D可预防子代儿童孤独症的发生。同时，维生素D治疗可减轻儿童孤独症患者的临床症状。一项荟萃研究对参加9项病例对照或横断面研究的10 334名儿童和青少年的分析表明，儿童孤独症患者的血清25-羟基维生素D水平低于健康儿童。这和国内学者段小燕[23]的研究结果一致，段小燕的研究还证实儿童孤独症患者行为异常程度和血清25-羟维生素水平呈负相关，即较高的血清25-羟维生素水平可减轻既定孤独症的症状。Eyles等[24]的研究显示，生活在高纬度且在冬季受孕的孕母的子代儿童孤独症患病率较高，这一现象可能与孕母孕早期接受日光照射不足、体内合成的维生素D水平不足而导致的多巴胺系统紊乱有关。多巴胺系统在神经分化、大脑成熟和行为管理等方面具有重要作用，维生素D缺乏会影响大脑多巴胺系统的发育[25]。此外，发育过程中维生素D的缺乏可能抑制胎儿和婴儿DNA突变的修复，从而导致自闭症的风险。

3.3 微量元素 儿童孤独症患者的一般队列特征是铬、碘、钒、铍、锡水平比对照值低。在2～4岁儿童孤独症患者中，头发铬、碘和钒的水平均比对照组低。年龄较大的儿童孤独症患者的特征是头发硒水平增加。研究[26]表明，维生素B和微量元素等营养素的缺乏可能会影响大脑的正常功能。锌、铜、铁和维生素B9被确定为与儿童孤独症病因相关，特定的毒物诱导母体炎症反应，导致胎儿微量营养素缺乏，破坏早期大脑发育[27]。因此，孕期补充微量营养素与降低儿童孤独症风险有关。

4 社会心理因素

有报道[28]称，44%的儿童孤独症患者的母亲在怀孕期间有焦虑、抑郁等不良情绪，这种不良情绪可能与肾上腺素引起胎盘血管收缩，影响胎儿脑血流和激素水平有关。Sjaarda等[29]的研究发现，暴露于压力背景下的小鼠子代显示儿童孤独症样特征。Say等[30]调查临床样本中自闭症谱系障碍围产期风险因素发现，妊娠期早产和孕妇压力/抑郁情绪是儿童孤独症的常见危险因素，特别是产后母亲的抑郁情绪可能对儿童孤独症更具特异性。

5 金属代谢障碍

接触重金属会对许多身体功能产生有害影响，导致神经和行为损伤[31]。最近一项荟萃分析对有毒金属与自闭症进行系统回顾和联系发现，48项相关的病例对照研究测量了全血、血浆、血清、红细胞、头发和尿液中有毒金属(锑、砷、镉、铅、锰、汞、镍、银和铊)的水平，ASD患者头发中锑和铅水平显著高于对照组，红细胞铅和汞水平较高[32]。铅、汞的排泄障碍会干扰神经递质的正常代谢，导致大脑皮层放电异常，可能导致脑损伤[33]。儿童孤独症可能与铁、钙等大脑微量元素缺乏或吸收障碍有关联[34]。

6 感染

有研究[35]显示，孕产妇住院期间诊断出的任何感染都会增加孩子患自闭症的风险。免疫功能低下的儿童在婴儿期易受病毒感染，病毒感染会对中枢神经系统造成永久性损伤，增加自闭症的发病率[36]。很多病原体都与儿童孤独症有关，例如风疹、巨细胞病毒[37]。这些因素可引起多种炎性细胞因子的变化[22]。

7 父母年龄

多项研究都发现父亲高生育年龄是儿童孤独症的独立危险因素。父亲年龄越大，生殖细胞发生变异的可能性越大，新生突变变得更有可能；同时父亲年龄的增长与后代自闭症风险之间存在统计学上的单调关联[38]。一些证据还显示在年长父亲后代的精子中检测到与年龄相关的DNA甲基化，这和儿童孤独症的发病也有一定关联。Sandin等[39]的研究证明母亲的年龄与儿童孤独症的发病也有密切的关系，儿童孤独症的患病率随着结婚和生育年龄的增加而增加。母亲孕龄越大，胎儿染色体发生异常的可能性越大。另有研究发现，母亲年龄较小也与儿童孤独症风险增加有关。也有研究证实，父母年龄差异与儿童孤独症风险也有关。

8 其他因素

通过对父母的内向性格、低教育水平、吸烟史、精神疾病家族史以及新生儿黄疸、出生窒息、胎膜早破和胎龄<37周等因素与自闭症ABC量表分数评分(肯德尔等级相关性)测量的研究发现，这些因素与自闭症ABC量表分数具有显著相关性[40]。此外，剖宫产、胎龄≤36周出生、引产、臀位和胎儿窘迫生育迟缓、首次出生、产后出血、羊水过多、前置胎盘、性别差异和脑异常也可能会导致儿童孤独症[41-43]。

综上所述，儿童孤独症的病因复杂多样，遗传因素、父母年龄、母亲孕产期及围生期异常、孕产妇的心理健康、孕期的营养、儿童金属代谢障碍等因素都可能与儿童孤独症的发病有关。明确儿童孤独症谱系障碍的病因，有助于进行针对性的早期筛查并实施合理系统的干预。