内镜超声在肝癌诊治中的应用进展

刘 攀， 于守君， 成 雨

滨州医学院烟台附属医院 a.肝胆胰脾外科微创诊疗中心， b.肝胆胰脾外科， 山东 烟台 264100

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中以肝细胞癌(HCC)最为常见。在欧美等国家，肝癌的主要病因是丙型肝炎和酒精性脂肪性肝病。然而在我国，肝癌的主要发病原因为乙型肝炎，其疾病发展过程主要包括：病毒性肝炎—肝硬化—肝癌。肝癌呈隐匿性发病，初期临床症状不明显，出现典型症状时已处于中晚期，患者预后差。因此肝癌的早期诊断与治疗至关重要。目前，超声(ultrasound, US)检查是肝癌首选的筛查方式，CT、MRI是肝癌早期确诊的首选方式[1]，但CT和MRI对<2 cm的HCC结节诊断敏感度较低[2]。

与US、CT、MRI相比，内镜超声(endoscopic ultrasound, EUS)能够发现更小的病灶(<1 cm)，并且具有较高的诊断率和安全性[3-4]，其最显著的特点是将超声检查技术与内镜相结合，能够对病变及周围组织进行近距离的扫查，提高图像的分辨率。已有多项研究证实EUS在肝癌诊断中的应用价值。Singh等[5]对17例高度怀疑HCC的患者进行研究发现，CT的准确度为69%，而EUS对HCC的诊断敏感度为100%，准确度为65%，但在EUS引导下进行细针穿刺抽吸细胞学检查(EUS-guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)后，其准确度提升为94%。随后一项前瞻性研究[3]表明，EUS对肝恶性病灶的检出能力明显高于CT，其诊断准确度为97%。近年来，随着内镜技术的飞速发展，出现了许多新技术，其中包括内镜超声造影技术(contrast-enhanced endoscopic ultrasound, CE-EUS)、内镜超声引导下活组织检查(endoscopic ultrasound guide liver biopsy, EUS-LB)、内镜超声弹性成像技术(endoscopic ultrasound elastography, EUS-EG)等。EUS不仅能够对HCC进行诊断，还可以对HCC进行引导下的治疗，如内镜超声引导下射频消融(EUS-guided radiofrequency ablation, EUS-RFA)、EUS引导下微波消融(microwave ablation, MWA)治疗等。研究[6]表明，EUS及其相关技术在肝癌的诊断与治疗中发挥了重要作用。本文对EUS及相关技术在肝癌诊断与治疗中的应用现状及价值予以综述。

1 EUS在肝癌诊断中的应用

1.1 内镜超声造影技术(CE-EUS) CE-EUS是一项安全、简便、无创的检查方法，其优势之一是不受腹腔气体的干扰，能够清楚地显示病变。此外，CE-EUS还可以实时动态地显示病灶的血流灌注信息。肝脏血流丰富，具有门静脉和肝动脉双重血供，因此CE-EUS可利用肝脏的双重供血特点对肝脏疾病进行良恶性鉴别诊断及辅助评估预后，其动态增强的过程主要分为3个阶段：造影剂注入10～20 s与30 s之间是动脉期，30～45 s至2 min为门静脉期，2 min后为延迟期[7]。目前，有少量研究报道了CE-EUS在肝癌诊断中的应用价值。Oh等[8]研究结果表明，CE-EUS的诊断准确率优于传统EUS。该研究共纳入30例肝转移患者，先后行常规EUS和CE-EUS，结果显示常规EUS的准确度为73.3%，CE-EUS准确度为93.3%，且其技术成功率为100%，也没有不良反应发生。一项回顾性分析[9]也得到类似的结论，CE-EUS对于肝左叶转移性肿瘤的诊断准确率和敏感度均优于EUS，尤其是直径<1 cm的病变。虽然目前相关的前瞻性研究较少，但笔者认为CE-EUS对肝癌诊断具有良好的应用前景，可以运用于诊断不明确且不愿意接受有创检查的患者，以便更精确的诊断疾病，为患者制订更细致的治疗方案。由于CE-EUS与病灶的血流灌注信息密切相关，因此对于血供较少的肿瘤、多发肿瘤以及合并其他基础疾病的患者，其诊断难度明显增加。未来还需要大量的前瞻性研究来验证CE-EUS的诊断价值。

1.2 内镜超声引导下活组织检查(EUS-LB) 虽然US、CT、MRI在肝癌诊断方面得到了飞速的发展，但是肝癌诊断的金标准仍是病理学检查。以往，获取肝脏组织的方法主要为经皮、经颈静脉穿刺活检或术中活检。EUS-LB与经皮或经颈静脉穿刺活检方式相比，主要具有以下优势[10-12]：(1)可以避开重要脏器和血管，安全性更高；(2)成像质量高且可以实时到达局部目标病变；(3)患者耐受性好，可重复进行。EUS-LB可以通过EUS-FNA或内镜超声引导下细针穿刺活检(EUS-guided fine-needle biopsy, EUS-FNB)两种方式进行，EUS经胃或十二指肠到达病变部位，利用穿刺针进行取样，并且在整个操作过程中利用彩色多普勒避开重要的血管和脏器[13]。到目前为止，已有多项研究探讨了EUS-FNA在肝脏肿块中的诊断价值。Nguyen等[14]率先将EUS-FNA应用于肝脏进行前瞻性研究，结果表明该技术成功率为100%，无并发症发生。随后，Oh等[15]回顾性分析证实EUS-FNA具有较高的安全性和成功率，而且还能够发现US或CT遗漏的病灶以及可以对肝右叶进行组织学标本采集，该研究认为EUS-FNA可以作为经皮活检途径失败后的补救措施。Ichim等[4]研究同样发现EUS-FNA具有较高的诊断率和安全性，同时指出EUS-FNA不应该仅作为一种补救措施。近年来，许多新型EUS-FNB穿刺针得以研发并逐步应用于临床(如ProCore、SharCore等)。Chon等[16]为评估EUS-FNB的有效性和可行性，对58例肝脏有肿块的患者进行研究后发现，EUS-FNB对肝脏疾病的敏感度和特异度分别为89.7%和100%，其标本组织满足率为91.4%，没有严重并发症。Chen等[17]对38例不能进行经皮活检的患者行EUS-FNB分析后得出，EUS-FNB对HCC的诊断敏感度和准确度分别为88%和90%，且没有发生严重不良反应事件。由于EUS-FNB穿刺针设计为反向斜角，理论上能够更容易获取组织学标本，但目前EUS-FNB相较于EUS-FNA有较高的诊断率和组织产量等观点仍存在争议。Schulman等[18]研究表明，FNA的组织产量低于同类型的FNB穿刺针。Ching-Companioni等[19]为比较EUS-FNA与EUS-FNB的组织产量和标本满足率，对40例患者行EUS-LB，结果显示19G FNB穿刺针比常规的19G FNA穿刺针能提供更多的活检标本，但是FNB术后严重腹痛的发生率高于FNA(25% vs 5%)。然而Mohan等[20]对12项研究(其中9项FNB，3项FNA)分析后结果显示FNA的组织产量、不良事件发生率均优于FNB。

以上研究可以确定EUS-LB在肝癌诊断中有较高的安全性和有效性，但作为一种有创检查，该技术也存在一些并发症和一定的争议，如术后出血、感染以及肿瘤可能沿着针道扩散转移等。目前国内外EUS-LB应用于肝癌的相关前瞻性研究较少，尚需大量的随机对照试验来确定其安全性和有效性。

1.3 内镜超声弹性成像技术(EUS-EG) 弹性成像是一种新颖的超声成像方式，它将组织受压前后回声信号移动幅度的变化转化为实时彩色图像，通过评估组织的硬度来进行良恶性疾病的鉴别诊断。据相关报道[21]，肝脏恶性疾病的硬度值高于良性疾病，其硬度值比周围正常组织高100倍。根据检查方式的不同，弹性成像可以分为经腹弹性成像和EUS-EG，前者在腹壁脂肪层较厚或大量腹水的情况下成像效果差[22]，而EUS-EG可以近距离接触病灶，不受肠道气体和腹水的影响，可用于评估经腹超声显示不清的病变如肝脏肿瘤、腹腔内的异常淋巴结、肠道肿瘤等，从而提高疾病的诊断率。一项回顾性分析[23]显示，肝脏良性疾病的硬度值明显低于肝脏恶性疾病，且EUS-EG区分良恶性疾病的准确度为88.6%，特异度为88.8%，敏感度为92.5%，阳性预测值为86.7%，阴性预测值为92.3%。Ma等[24]Meta分析对纳入的384例患者对比分析后表明，弹性成像技术对良恶性肝脏疾病鉴别诊断具有较高准确率和特异度。EUS-EG也可以根据组织的硬度值指导EUS-LB，以便更精确的对病变进行标本采集。目前，已有的研究[25-26]表明弹性成像技术对肝脏肿瘤的良恶性鉴别诊断具有高敏感度和高特异度以及良好的应用前景。但是，慢性肝炎和酒精等外部因素引起的持续炎症，以及肝脏纤维性病变会影响肝脏硬度，可能干扰超声弹性成像准确判断病变的能力[6]，而且EUS-EG检查时图像易变、色彩多变，结果还与操作人员的主观判断有关，故EUS-EG用于肝脏疾病需要更进一步的研究来证实其作用和有效性。

2 EUS在肝癌治疗中的应用

2.1 内镜超声引导下射频消融(EUS-RFA) EUS-RFA是指在EUS引导下将带有射频发生器的穿刺针置入病灶内，通过其产生的热量杀伤病变细胞，是一种风险很低的微创手术。目前，已有多项研究[27-28]证实EUS-RFA在胰腺癌应用中的安全性和有效性。有少量关于EUS-RFA应用于HCC的个案报道。de Nucci等[29]对1例70岁HCC伴有肝硬化患者行EUS-RFA，其术后没有严重并发症，1个月后CT显示病灶缩小50%，表明该技术对HCC具有良好的治疗效果。EUS-RFA具有创伤小，能准确定位、实时监测等优点，对于无法进行手术的肝癌患者具有良好的应用前景，但是RFA由于“散热”效应，对于靠近大血管、膈肌或胆囊附近的病灶不能完全消融[30]，而且EUS-RFA应用于肝癌的研究较少，所以其在肝癌中的应用还需进一步的研究验证。

2.2 EUS引导下注射治疗 经皮注射消融治疗是最常见的消融治疗方法之一，最常用的方法是经皮注射乙醇[31]。注射的乙醇通过使蛋白质变性和细胞脱水导致组织坏死，从而达到治疗效果[32]。同时，乙醇能够破坏病灶周围的血管，对降低复发率可能有潜在的作用[33]。EUS引导下乙醇注射的优势是能够将乙醇集中的送到病灶部位，最大限度避免周围正常组织的损伤，由于具有较高的安全性和有效性，该技术已经广泛应用于胰腺病变[34-35]。近年来，EUS引导下乙醇注射治疗肝癌方面也取得了一定的进展。徐作峰等[36]对10例复发性肝癌患者应用EUS引导下无水乙醇注射，其单次完全消融率为60%，对残留病灶再次进行无醇注射后，总体完全消融率为90%。Nakaji等[37]报道了1例经RFA治疗后复发的HCC患者，行EUS引导下乙醇注射，4周后CT显示肿瘤坏死且血性腹水明显减轻，没有严重的并发症。一项回顾性分析[38]表明，EUS引导下乙醇注射治疗对早期肝尾状叶肝癌有效。虽然该方法不能取代外科手术治疗，但为不愿手术或不能手术的患者提供了一个可行的替代治疗方案。另外，EUS引导下注射抗肿瘤药物及化疗药物也可以作为一种局部治疗方案，该方法在胰腺肿瘤的应用中取得了良好的效果[39-40]。虽然目前尚无应用于肝癌的相关研究报道，但该治疗方法在减轻全身副作用以及提高疗效方面可能具有潜在的作用。EUS引导下注射治疗在肝癌中具有良好的应用前景，但是目前的研究均来自个案报道或小样本的回顾性分析，仍需进一步随机对照研究来确定其作用。

2.3 EUS引导下MWA治疗 对于不能手术切除的患者，MWA可以作为一种替代消融策略，MWA的“散热”效应比RFA显著降低，提高了对血管周围肿瘤的疗效[41]。Ding等[42]研究表明，MWA与RFA在HCC的治疗中具有等同的安全性和有效性。Shi等[43]研究认为在≤3 cm的单发HCC中，MWA的有效性和安全性等同于手术切除治疗，MWA的1、3、5年总体生存率分别为94%、70%、52%。国内一项对猪肝脏的实验[44]表明，EUS引导下MWA治疗安全性高，创伤小，并发症少。而且EUS引导下MWA治疗在减少周围正常组织损伤中具有理论上的应用价值，具有良好的应用前景。

3 小结与展望

综上所述，虽然大多数有关EUS诊断与治疗肝癌的文献都是回顾性分析或小样本的前瞻性研究，但亦可以初步肯定EUS在肝癌诊治中具有良好的应用价值。EUS能够发现US、CT和MRI遗漏的病灶，提高疾病的诊断率；CE-EUS和EUS-EG能够对病灶更进一步地评估，提高诊断准确率和敏感度；EUS-LB则能够获取组织学标本，精确的判定肝脏疾病的性质。目前肝癌的首选和最佳治疗方式是手术切除，但由于肝癌晚期合并一些并发症，如肝功能差、大量腹水等，仅约20%的患者能够进行手术切除[45]。对于失去手术机会的患者，EUS引导下相关治疗方法为其提供了额外的治疗选择，与其他传统方法相比，其全身副作用更少、生活质量更高。同样，EUS引导下的相关治疗也可以作为手术前的降期治疗方案[32]。

EUS引导下相关操作技术具有局限性。其中最主要的局限性是EUS及其相关技术对操作人员的要求较高，学习时间长，而且EUS是一种侵入性检查，可能发生一系列的并发症，如术后出血、感染、胆源性胰腺炎等[4]；其次，EUS不能对整个肝脏进行实时成像，难以对肝脏远端的病变进行甄别；此外，钙化、脂肪浸润以及胆道积气也会影响图像的质量，且EUS费用昂贵，增加了患者的经济负担[46]。但随着EUS及其相关技术不断发展完善以及人工智能的应用，相信未来EUS将在肝癌诊断与治疗中发挥更大的作用。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘攀负责资料收集与分析，撰写论文；成雨参与资料分析，修改论文；于守君负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。