急性混合细胞白血病2例临床观察并文献复习

蔡晓虹 曾银珠 杨梓华 刘加军 中山大学附属第三医院血液内科 中山大学血液病研究所，广东省广州市 510630

急性混合细胞白血病(Hybrid acute leukemia,HAL)是原始细胞共同表达具有特异性的髓系和淋巴系免疫表型特性，或免疫学和形态学提示为原始细胞具有淋巴系和髓系形态的特殊类型[1]。笔者对2018年10月—2021年2月的6例骨髓细胞形态学考虑为急性混合细胞白血病的患者临床资料、免疫表型、细胞遗传学结果进行分析，发现确诊为HAL的患者2例，现报道如下。

1 病例资料

1.1 病例1 患者女，29岁，于2019年9月无明显诱因下出现反复发热、牙龈肿痛，最高体温达39℃，伴头晕头痛。近半月来每日均有发热，2019年10月26日体温升高至38.5℃，至我院急诊科就诊。急查血常规示：WBC 278.01×109/L，PLT 41×109/L，Hb 51g/L，拟诊“白血病”收入我院血液科。查体：贫血貌，双侧颌下、颈部及腋窝可触及肿大淋巴结，胸骨压痛阳性，肝、脾肋下5cm可及。骨髓涂片结果：淋巴系统：原淋+幼淋细胞占44.5%，单核系统：原单+幼单细胞占39%，POX染色：85%阴性，7%弱阳性，8%强阳性；酯酶双染：非特异性颗粒阳性，特异性颗粒阴性。骨髓流式细胞术检测结果表明：CD19+、CD10+细胞占有核细胞总数为42.1%，其免疫表型为CD19+、CD10+、CD34+、HLA-DR+；另可见约40%CD33+、CD34+细胞，其免疫学表型为CD34+、CD117+少量，CD19+、HLA-DR+、CD33+、CD7+少量，CD36+少量，cMPO+少量，CD13+；骨髓流式细胞术结果倾向于急性混合性白血病(B系和髓系混合)。结合临床及流式免疫分型结果，考虑急性混合细胞白血病-BM象。骨髓基因突变检测：RUNX1和BCR/ABL1阳性。骨髓分子病理：BCR/ABL1 P210阳性。根据白血病免疫学积分系统：B系4分，髓系5分，诊断为急性混合细胞白血病(B系混合髓系)。采用VDCP+阿糖胞苷化疗方案，患者12月12日骨髓穿刺结果显示骨髓未见原始细胞异常增生，外周血偶见幼稚单核细胞；第2疗程化疗过后2020年1月18日骨穿结果显示骨髓完全缓解，因疫情原因患者转至外院行造血干细胞移植手术，而后随访失败。

1.2 病例2 患者男，14岁，于2019年7月发现右侧颈部有一肿块，约2cm×2cm，质硬，可活动，伴有触痛，于当地医院诊治症状无好转。2019年8月患者因“咳嗽，喉咙疼痛3d”于当地医院诊治症状无好转，并无明显诱因出现左上腹部疼痛，呈持续性胀痛，伴发热、食欲不振，伴咳嗽、咳痰，伴心悸、气促，于当地医院就诊，查血常规示：WBC 103×109/L，立即转至市人民医院，行彩超示肝脾肿大，并考虑脾梗死；行骨髓穿刺术骨髓涂片可见骨髓增生活跃，可见两群原始幼稚细胞，其中一群细胞占16.2%，疑为髓系原始幼稚细胞，另一群细胞占37.4%，疑为淋巴系统原始幼稚细胞；POX染色：82%阴性，11%弱阳性，7%强阳性；酯酶双染：非特异性颗粒阳性，特异性颗粒阴性。随后立即转至我院血液科住院，骨髓涂片考虑急性混合细胞白血病-BM象；骨髓活检呈高白细胞骨髓象，大量中等偏大的异形细胞弥漫浸润，核分裂易见。骨髓流式报告示送检标本可见约15.5%异常T细胞，考虑为T-ALL/LBL肿瘤细胞来源，另可见约15.1%单核细胞，其免疫表型为CD13+,CD11b+，CD64+，CD14+。WT1基因过表达。免疫组化结果：CD3(大量+)，CD45RO(少量+)，CD20(-)，CD79a(部分+)，MPO(散在+)，CD117(散在+)，CD15(部分+)，CD61(+),CD34(-)，Ki-67(+,80%),CD235a(部分+)，CD1a(-)，CD2(+),CD4(散在少量+)，CD5(散在少量+)，CD7(大量+)，CD8(散在少量+)，CD99(弥漫+), CD56(-)CD10(+),TdT(-)。患者诊断为急性混合细胞白血病。入院后于2019年8月25日、9月22日、10月26日予以HyperCVAD A+Ara-C化疗，9月20日、10月24日、11月21日复查骨髓均提示完全缓解。患者于2019年11月21日返院行同胞全相合异基因造血干细胞移植。后患者于2020年2月15日因移植后感染、肺出血、代谢性酸中毒死亡。

2 讨论

HAL是急性白血病中髓系和淋巴系共同累及的疾病，是一组免疫表型复杂、显示不同系统标记共同表达的疾病，反映了白血病的高度特异性和细胞分化发育过程中表面标记表达的复杂性，其诊断、治疗及预后不同于表型单一的急性白血病[2]。

形态学为诊断白血病的基础，HAL因其复杂、多样的特点，在检测、诊断过程中易出现漏诊、误诊的情况。HAL的诊断目前主要参考EGLL的积分标准，结合临床、细胞遗传学与分子生物学进行分析[3]。本文报道的2例HAL，其骨髓细胞形态学均表现为2群具有明显差异的原始幼稚细胞，一类似淋巴系统，细胞大小较均一，核圆形，偶见凹陷、切迹，核质粗颗粒状致密分布，核仁明显1～2个或不清，胞浆少，呈灰蓝色，边缘易见伪足、突起。另一类形态似单核系统，细胞大小不等，核圆形或不规则形，核凹陷、扭曲、折叠，核质细粒网状，核仁1～3个或不清，胞浆量不等，淡蓝色，无颗粒或见少许颗粒，偶见空泡。本文2例患者形态学特征典型，表现为两系克隆性增殖。但在实际工作中仅依靠形态学常常难以明确诊断，李晓玲等[4]报道的HAL在形态学上往往表现为AML，以M1、M2为主，ALL以L2为主。

在复杂白血病的诊断过程中，形态学及组化染色的初步判断提示存在急性混合细胞白血病的可能，是实验室血液病诊断的重要一环，而以流式细胞术为基础的免疫分型方法，特异性高，对白血病诊断的准确率从单纯依靠形态学的60%提高到了90%[5]，很好地弥补了形态学的不足。在实验室工作中应将细胞形态学、免疫分型、分子生物学和细胞遗传学结果紧密结合，汇总分析，寻找更有价值的诊断线索，从而降低误诊率和漏诊率[6-7]。

HAL的治疗方案目前尚无统一标准。由于粒、淋两系白血病细胞生物学行为的差异，需制定符合实际情况的治疗策略。HAL的治疗方案报道不一，疗效差别亦较大。本文2例AHL，应用了兼顾ALL和AML的诱导化疗方案，效果似乎较好。有报道，Legrand等运用AML的治疗方案治疗形态学上诊断为AML和运用ALL方案治疗形态学上诊断为ALL的23例患者，CR率为48%；朱慧玲[8]报道的兼顾粒、淋两系治疗11例HAL的缓解率仅36.3%；林茂芳等[9]报道的HAL治疗以针对ALL为好但缓解率亦低。除化疗外，另有报道，对HAL患者行半相合骨髓移植，或应用伊马替尼治疗Ph染色体阳性的HAL[10]取得成功。本文病例1在2个疗程化疗过后获得完全缓解，病例2在第1疗程诱导化疗后能够获得持续缓解，但造血干细胞移植后2个多月因移植并发症死亡，化疗方案的采用及长期疗效的评价仍有待进一步观察。