缺血性脑卒中后患者情感障碍发病机制及治疗的研究

任晓莉，赵月琦

（天津市第一中心医院神经内科，天津 300192）

缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是常见神经系统疾病之一，具有较高的发病率及死亡率，且预后大多不佳，易引起情感障碍等并发症[1]。卒中后焦虑（post-stroke anxiety disorder，PSA）与卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）均是CIS 患者的常见情感障碍类型，据研究证实[2]，PSA 与PSD对CIS 患者的生活质量、躯体功能及认知功能的康复均具有直接的影响，严重情况下可引起卒中再发，从而导致恶性循环的产生。因此，重视CIS 患者的情感障碍情况，给予及早有效的防治措施，是改善其功能恢复及预后生存的重要方式。现阶段，CIS 情感障碍的发病机制尚不明确，其治疗方案也存在一定差异。本文就缺血性脑卒中后患者情感障碍的流行病学特征、发病机制及治疗情况作一综述，以期为该病的深入研究提供更为可靠的参考信息。

1 流行病学特征

情感障碍属于临床综合征，多伴有情绪低落、被动消沉、社交活动减少、情绪昼夜变化明显等症状表现[3]。近年来，大量报道显示PSA 与PSD 等情感障碍呈现出不断增加的发展趋势，由此提示卒中后情感问题的严重性。研究指出[4]，CIS 发生后的4 个月是情感障碍的高发期，其中PSA 的发生率可达20%左右，PSD 的发病率则在23%左右，且伴有二者合并的情况，对患者预后生存造成了严重影响。此外，据相关报道显示[5]，相较于男性，女性CIS 患者通常具有更高的情感障碍发生风险，且病情程度也更为严重，当CIS 发生6 个月后，其差异性可逐渐消失，具有较大的时间依赖性。因此，现阶段临床认为，时间、性别等因素均可对CIS 情感障碍的发病构成一定影响。

2 发病机制

2.1 心理社会因素 通常情况下，CIS 疾病具有较高的致残率，卒中后致残及认知功能障碍等负性事件，可导致患者心理状态的失衡，进而诱发PSA、PSD 等情感障碍的形成，已成为影响CIS 情感障碍发生与发展的重要因素[6]。同时，二者间往往存在长期的双向因果关系，利用相反的正性事件，可有效缓和CIS情感问题的发生[7]。此外，基础疾病、家庭关系、经济条件以及人格特质均是影响CIS 情感障碍的常见因素[8]，临床可基于此进行相关风险的评估与预测。

2.2 生物学因素

2.2.1 神经递质紊乱 CIS 发病后，患者脑干中的5-羟色胺（5-HT）与去甲肾上腺素（NE）的相关传导通路受到了一定影响，当5-HT 受体无法上调以及单胺类神经递质的合成不断减少时，即可导致焦虑的形成，同时促进抑郁的发生[9]。此外，研究表明[10]，机体中5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域（5-HTT LPR）、5-羟色胺2a 受体与PSD 的发生及发展存在密切的关联，其中5-HTTLPR 的LL 基因型与SS 基因型对CIS 患者的情绪调控具有一定的反作用，其情感障碍的发生风险与5-HT 系列基因密切相关[11]。在神经递质的研究中，CIS 引起的脑缺氧可导致谷氨酸（Glu）等兴奋性氨基酸水平的上升，同时抑制其再摄取过程，随着该物质在细胞外的大量积聚，可造成突触后神经元的过度兴奋与坏死，进而诱导PSD的发生[12]。而γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质的减少，可进一步导致NE 水平的降低，对情感障碍的出现具有一定促进作用[13]。

2.2.2 细胞因子平衡失调 CIS 的出现可引起机体内白介素（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18）及肿瘤坏死因子（TNF）等促炎细胞因子的异常表达，由此可造成脑血管损害的加剧，从而诱发焦虑等负面状态的产生[14]。同时，相关研究指出[15]，机体炎症反应可通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）基因表达的上调，介导其情感障碍状态。此外，随着临床研究的不断深入，越来越多报道显示[16]，脑源性神经营养因子（BDNF）对神经元的分化与存活具有较强的调控作用。由此提示，此类蛋白质与CIS 情感障碍的发生具有密切的关联，BDNF 已成为CIS 情感障碍的潜在治疗靶标之一。

2.2.3 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常 HPA 轴异常可导致皮质醇这一压力激素水平的升高，从而引起情感问题的产生。高表达的糖皮质激素对机体中枢神经系统具有一定的损害作用，当HPA 轴过度活化时，可进一步引起下丘脑内源性大麻素受体水平的异常，与情感障碍的形成具有重要的关联[17]。此外，促炎性细胞因子可激活HPA 轴，进而促进促肾上腺皮质激素（ACTH）与皮质醇水平的上调，导致神经系统疾病的恶化，而高水平的皮质醇可引起炎症反应的加剧，从而造成HPA 轴的失调，二者存在双向的调节关系[18]。

2.2.4 卒中损伤区域 大量研究显示情感障碍的发生与卒中区域存在密切的关联，但其结论并不统一，其中PSA 与PSD 共病多见于左脑半球损伤中，且维持时间明显长于单一病症。此外，CIS 情感障碍的严重程度与机体皮层下病变部位至额叶的距离呈反比[19]，通常情况下，此区域功能异常可导致感情障碍及认知障碍的产生，而内侧前额皮质（mPFC）损伤则可进一步诱发PSA 与PSD 的形成，其中左侧mPFC 的损伤可导致更为明显的卒中后情感问题。

3 治疗情况

3.1 药物治疗 现阶段，药物治疗仍是CIS 情感障碍的主要治疗方式，其中5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类药物（TCAs）、NE 能和特异性5-HT 能抗抑郁药（NaS-SAs）以及苯二氮卓类药物（BZDs）在CIS 情感障碍中的应用疗效已逐渐得到证实。SSRIs类药物可作用于突触前神经末梢，通过5-HT 再摄取的抑制，提高脑内可用5-HT 的水平，进而发挥疗效，且效果显著，已成为治疗PSA 的一线药物[20]，包括舍曲林、氟西汀、西酞普兰以及帕罗西汀等。而TCAs 作为临床的第一代抗抑郁药物，可通过5-HT与NE 再摄取的抑制，促进突触间隙单胺浓度指标的升高，进而达到抗抑郁目的。但相较于SSRIs 类药物，TCAs 在老年患者中伴有较高的不良反应发生风险，安全性较低，现已不提倡作为CIS 患者情感障碍的一线治疗药物[21]。NaSSAs 是近年来开发的新型抗抑郁药物，该药可拮抗突触前α2 受体，以此改善NE 与5-HT 水平，其中以米氮平最为常见，对CIS患者情感障碍具有较好的防治效果，是一种安全有效的抗抑郁与镇静药物[22]。BZDs 主要包括阿普唑仑、地西泮以及氯硝西泮等药物，不同于以上药物种类，BZDs 可通过γ-氨基丁酸作用的加强，减少与其相关的焦虑症状，同时缓解患者的抑郁状态，具有一定的抗焦虑、镇静与催眠作用，但通常限于短期使用，若长期应用可引起依赖性的产生[23]。

3.2 重复经颅磁刺激（rTMS）治疗 rTMS 是现阶段精神疾病的常用治疗方式，该技术可通过电能产生一定的脉冲磁场，通过磁场作用于机体的脑皮层神经细胞，以此诱发相应的感应电流，促使该区域细胞的去极化，从而引起抑制性或兴奋性突触后电位的产生。此外，rTMS 方案还可对脑内多巴胺及5-HT 等神经递质的基因表达进行调控，以此促进内源性多巴胺物质的释放，同时抑制神经系统中多巴胺的降解，由此增加同侧尾状核周围的多巴胺水平，通过提高BDNF 浓度与特定神经网络中的葡萄糖代谢，发挥抗抑郁作用，对情感障碍症状具有显著的改善价值[24]。

3.3 中医治疗 中医认为，CIS 情感障碍属于“郁证”范畴，其发病机制多与脏腑亏虚、心火郁结等因素有关，可引起气血郁滞不畅、肝气失其条达以及心神无主等状况的出现，致使神明失其进展从而导致抑郁的发生[25]。此外，在中医的认知中，脑为元神之府，通过脑的支配，机体气血阴阳以及五脏六腑等功能方可达成协调，才可进行正常的情志活动。对此可采用针灸（百会、神庭、四神、内关、神门、三阴交等穴）及肝气调节类药物（小柴胡汤）进行治疗，以此缓解其情志不舒、气机不畅之状。随着近年来中医在临床应用中的不断优化与改良，电针这一综合技术也广泛应用到了CIS 情感障碍的治疗中，通过中医理论与现代化医疗器械的有效结合，在增强针感的同时，大大提高了针灸的治疗效果，且完全性高，不仅可缓解卒中后的情感障碍，且有利于患者神经功能的恢复。同时，九味镇心颗粒、注射用丹参多酚酸等中成药也为该疾病的治疗提供了新方向[26]。

3.4 心理治疗 心理治疗是针对CIS 情感障碍的必要方案之一，包括认知行为疗法（CBT）、正念干预措施（MBIs）、眼动脱敏与再加工（EMDR）疗法。其中CBT 结合了认知治疗与行为治疗，主要是通过患者思想观念的转变，帮助其克服消极心理问题，有益于心态的良性调控[27]。MBIs 则是以“正念”为基础，可通过冥想等正念练习，帮助患者集中精神、感受当下，包括正念减压疗法与正念认知疗法，以此减轻患者精神压力，治疗其情绪问题。EMDR 属于综合类心理治疗手段，可利用音乐、眼球运动、触觉等方面的刺激，结合其认知、情绪、行为及感觉，以此构建针对性的信息处理方式，有利于CIS 患者情感障碍的缓解。

3.5 其他治疗 随着研究的不断深入，CIS 情感障碍的治疗措施也逐渐多元化。目前，运动以及音乐疗法也广泛应用到了该病的临床治疗中，为患者提供了更为人性化的方案选择。运动的缺乏可增加CIS患者的情感障碍风险，同时阻碍其运动功能的恢复，因此，通过合理的有氧运动可有效调节脑源性神经营养因子前体（proBDNF）与BDNF 的相对水平，促进海马神经发生，以此改善患者的情感障碍问题[28]。现以太极拳、慢走等运动方式最为常见，有利于卒中后情感障碍的缓解。音乐疗法则是近年来较为推崇的新型治疗方式，适当的音乐欣赏可促进体内多巴胺等有益小分子物质的释放，从而缓解患者的抑郁、焦虑症状，对CIS 及其他疾病导致的精神问题均具有积极的改善价值，且对生活质量的提升也存在一定的推动作用。

4 总结

随着临床对心理医学领域的逐渐重视，缺血性脑卒中引发的情感障碍也获得了广泛关注。现如今，该病的发病机制尚不十分明确，基于临床提出的生物学因素与心理社会因素，采取及时有效的防治措施，已成为控制卒中后情感障碍的重要途径，对其功能康复及预后生存均具有重要的意义。