功能性消化不良的神经影像学研究进展

夏 菲综述，戚荣丰审校

0 引 言

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是由症状定义的一组复杂疾病，包括上腹痛、腹泻、早饱感等，这些症状起源于胃十二指肠，但却没有任何器质性异常[1]。该病发病率高(11%～29.2%)，严重影响患者的生活质量和正常工作能力，就诊率高，占用医疗资源较多，近年来越来越受到重视，但其发病机制仍未阐明，起病原因和症状表现差异大，也缺乏很好的治疗策略[2-3]。20世纪90年代早期，Mearin 等[4]提出脑肠轴(肠脑之间的生物化学/神经的沟通系统)可能是FD发病的重要机制。近年来，随着功能神经影像技术的发展，功能性胃肠道疾病的脑肠轴紊乱的研究日益增多。本文综述神经影像技术在FD研究中的重要发现。

1 FD脑功能神经影像学研究方法

目前应用于FD的神经影像技术有功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)、正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)等，具体的研究方法包括静息态和任务态下大脑结构和功能变化，其中任务态fMRI的研究主要通过针灸刺激或者直肠气囊容积刺激等实验观察大脑功能区域的变化，静息态fMRI的研究则是不给予患者任何刺激，主要观察患者静息状态下自发的脑神经活动的改变。

2 FD脑神经影像学研究结果

2.1 前扣带回(anterior cingulate cortex, ACC)前扣带回是稳态传入网络的重要节点，功能涉及胃肠道信号处理、情绪和认知的控制。解剖上包括背侧和腹侧，背侧ACC参与执行/认知处理及对情绪的有意识调控，腹侧ACC则参与情绪的自主控制、冲突检测及情绪刺激的注意控制。FD患者一致表现出前扣带回的结构、功能以及代谢的异常。

ACC结构方面，最新的一项研究对36例患者和49例健康者进行了结构磁共振扫描并观察皮层厚度和皮层下体积，结果发现FD患者ACC皮质厚度缩小[5-6]。此外， Zeng等[7]使用基于体素的形态学分析方法对50例FD患者大脑局部结构进行研究，结果发现FD患者ACC的灰质密度降低，且与FD症状严重程度(尼平消化功能不良指数)以及病程呈显著负相关。

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在局域脑功能研究方面， Nan等[10]发现FD患者丘脑的ReHo值降低，且和消化不良评分呈显著负相关，这一结果提示患者丘脑神经功能同步性减弱，这一表现与上述ACC和岛叶的改变呈相反的趋势。在脑功能连接领域， Zhou等[6]研究发现FD患者双侧大脑半球丘脑间静息态功能连接增加。以丘脑为种子点的功能连接研究也表明FD患者丘脑和皮质运动控制环路相关脑区(如躯体运动皮质、额回、顶回和岛叶)间的功能连接降低[10]。这些脑区和器官感觉运动功能相关脑区作为许多皮质下区域和大脑皮质的“中转站”，将感觉和运动信号传递到皮质，动员皮质运动的控制和运动感觉通路以处理异常的胃肠信息。以上研究表明FD患者丘脑对皮层脑区的动员能力减弱。

ACC的代谢研究方面， PET-CT的研究发现ACC脑区的糖代谢水平在FD患者中明显升高，并且和疾病的严重程度呈显著的相关性[13]。

ACC的功能研究方面，有研究发现FD患者ACC局部活性增加，并与疼痛程度正相关，提示FD患者ACC活动异常与患者对痛觉敏感有关[8-9]。Nan等[10]发现FD患者ACC的脑活动局域一致性(regional homogeneous, ReHo)值明显升高。部分学者进一步应用多元模式分析来研究由ReHo值映射的静息态功能差异，并且进一步通过主成分分析和线性支持向量机对患者进行分类研究，结果显示对FD患者区分准确性达到86.67%，主要起鉴别作用的脑区位于ACC、岛叶、丘脑等[11]。有研究发现FD患者双侧大脑半球ACC间的功能连接增强，提示患者双侧大脑半球间的异常信息沟通[5]。有研究进一步利用图论分析方法观察FD患者脑网络拓扑结构变化，发现FD患者ACC节点中心性升高，提示了ACC节点在FD的神经病理活动中是重要的信息处理中继站[12]。

2.2岛叶岛叶被视为是脑肠轴信息沟通的关键部位，是内稳态传入网络的核心区域，在处理器官内稳态传入信息中起重要作用[14]。大量的证据已经证明脑岛在器官感觉、疼痛、自主器官运动和情感处理中的重要作用[15]，尤其在疼痛方面[16]。Van Oudenhove等[17]在胃膨胀试验中也发现FD患者岛叶活性增加。岛叶的活性增加可能与相关临床症状是相互作用的，Ostrowsky等[18]指出刺激岛叶引起的最常见的反应是植物敏感感觉，比如上腹压力、呕吐或者食道敏感，也有人认为起源于胃部的慢性反复的不舒服的感受可能会导致岛叶结构功能的异常。FD领域，结构磁共振研究结果显示FD患者右侧前岛叶灰质密度降低。此外，FD患者前岛叶的DTI结构连接也发生改变，表现为右前岛叶与右丘脑、右内囊和右外囊之间的结构连接概率降低[19]。岛叶功能研究方面，基于静息态fMRI低频振荡振幅的研究一致发现FD患者岛叶的静息态神经活动明显高于正常人群，且这一表现同时见于FD常见的两种亚型上腹痛综合征和餐后不适综合征[20]。功能连接的研究也发现双侧大脑半球岛叶之间的功能连接增强，但前岛叶与丘脑和扣带回的功能连接值明显降低[19]。PET-CT研究表明FD患者岛叶代谢增高，且与症状严重性之间呈正相关[13]。

Liu等[22]使用基于体素的形态学分析方法发现FD患者右侧尾状核和双侧壳核区域灰质体积增加，且与丘脑的结构协变只在FD患者中有所发现，提示FD相关大脑反应是通过丘脑和右侧尾状核和双侧壳核的结构协变进行调节的。Nan等[23]利用DTI技术研究发现FD丘脑后辐射、纤维的各向异性分数(fractional anisotropy,FA)值比正常人明显升高，FA值反映神经纤维的解剖特征，感觉信息通过这些丘脑纤维投射到大脑皮层，这可能导致FD患者感觉信息的放大，造成其缺陷性感觉过滤。

2.3丘脑丘脑属于稳态传入网络，同时参与器官及外周疼痛信号的传入处理，丘脑结构的变化和功能的紊乱导致活动性增高，可能是导致FD患者对来源于胃肠道的不适、疼痛感觉更为敏感的原因之一[21]。

近年来对桑椹菌核病的研究集中在病原菌鉴定，田间流行规律调查，农业、化学防治及潜在生防菌株筛选方面［7，11－13］，无菌核形成相关机理的报道。本试验根据已报道与核盘菌菌核形成相关的Smkl氨基酸保守序列设计简并引物，克隆桑椹缩小型菌核病病菌的丝裂原活化蛋白激酶编码基因 （mitogen－activated protein kinases from Scleromitrula shiraiana，Mmk1），初步揭示其菌核形成分子机理，以期为开发高效专一性杀菌剂，切断菌核病的病害循环提供理论依据，为病害防控提供新的思路和线索。

在水平轴向和水平径向地震作用下，摩天轮的最大位移分别为30 mm和6 mm，远小于《抗震规范》规定的弹性位移限值H/300=140 mm，满足设计要求。图5(a)、(c)所示为地震作用下摩天轮的位移云图。

2.4其他相关脑区除了上述脑区外，FD的神经影像研究还提示其他脑区如体感皮层、前额叶皮层、海马和杏仁核也参与了FD的神经病理过程。如FD患者静息状态下PFC表现出更强的激活，此外，有研究报告了FD患者海马和杏仁核的协同激活增加。杏仁核及海马与情绪记忆、感觉刺激的情绪评估、情绪识别和伤害性感受通路有关[24-26]。杏仁核和海马的激活增加可以解释为对器官刺激的预期或反应敏感化，以及对先前负面记忆(疼痛、不愉快、焦虑等)的回忆增多。

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3 研究展望

过去基于脑肠轴紊乱的FD脑神经影像学研究已经取得了一定成果，主要异常脑区集中于ACC、岛叶、丘脑等脑区，但FD的病理机制仍未完全阐明，FD如何个体化治疗和预防还未有定论，有待今后进一步深入研究。随着医学影像技术的不断发展，以及相关血清学、免疫学、肠道微生物组学的进展，必将在FD的发病机制、疾病预防，以及个体化治疗方面取得更多进步。