肝移植术后早期肝功能不全危险因素及防治的研究进展

韩玉珍，王延庆综述，黄立锋审校

0 引 言

肝移植是目前治疗终末期肝衰竭的唯一有效方法，在当前移植肝严重短缺的情况下，等待肝移植的患者也日趋增多。随着肝移植手术技巧的不断进步，对终末期肝病患者进行肝移植有着重要的临床意义，但由于移植术后患者体内诸多剧烈的病理生理学变化，导致肝移植早期并发症的发生率居高不下，其中早期肝功能不全(early allograft dysfunction，EAD)仍是肝移植术后最常见的并发症之一。EAD与患者ICU停留时间明显呈正相关，少数患者可逐渐进展为原发性移植肝无功能，这是原位肝移植术后最严重的并发症，需再次行肝移植，临床死亡率极高。因此，早期预防肝移植术后移植肝功能障碍的发生、发展就至关重要。近年来，关于引起EAD危险因素的相关研究较多，本文就近期与EAD定义、病理生理机制、危险因素及预防措施相关的研究进展作一综述。

1 早期肝功能不全的定义及诊断标准

早期肝功能不全定义为：肝移植术后早期处于边缘功能的移植肝。原发性移植肝无功能定义为：移植后7天内患者需要重新行肝移植或死亡[1]。不同单位对于早期移植物功能不全有着不同的诊断标准。Nanashima等[2]将术后72 h内谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和(或)谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)>1500 U/L诊断为初期肝功能不良(initial poor graft function, IPGF)。Chui等[3]将早期肝功能不全简称为初期移植物功能障碍(primary graft dysfunction, PGD)，其诊断标准为：术后24 h内ALT和(或)AST >2000 U/L。Olthoff等[4]将早期肝功能不全简称为EAD，诊断标准为：①术后第7天总胆红素水平≥10 mg/dL；②术后第7天INR≥1.6；③术后7天内ALT和(或)AST≥2000 U/L。符合以上任一标准即可诊断为EAD，目前该诊断标准在临床应用最为广泛。

除以上诊断标准外，还有许多其他不同的标准。Olthoff的诊断标准是否适用于所有肝移植患者，目前在临床也尚未达成统一意见。Kris等[5]对此做了专门研究，发现对于接受脑死亡供体的同种异体移植患者，该标准可有效预测患者及移植物的预后，但此标准却不适用于接受心脏死亡供体的同种异体移植患者预后的预测，进一步的结论尚需更多的临床研究证实[6]。Ramona等[7]进一步完善了EAD的相关定义，指出临床实践中需要更高水平的AST/ALT截断值来预测患者或移植物的预后。

2 早期肝功能不全的病理生理机制

引起早期肝功能不全的病理生理机制比较复杂，主要包括供肝保存不良及缺血再灌注损伤等。近年来，研究人员针对肝缺血再灌注损伤的分子机制进行了大量研究。结果表明，肝缺血再灌注损伤主要与肝细胞及肝窦内皮细胞损伤程度有关[8]，具体机制包括细胞内环境破坏、细胞内钙超载、细胞凋亡等，而再灌注损伤过程主要是内皮细胞及Kupffer细胞被激活，进而释放大量炎症介质，这两个过程都是机体免疫级联反应的体现。嗜中性粒细胞是参与缺血再灌注损伤过程最主要的炎症介质[9]，中性粒细胞的大量聚集会堵塞毛细血管，从而导致肝血管的血流受阻；同时，剧烈的炎症反应可刺激中性粒细胞释放大量氧自由基，从而影响移植肝再灌注过程并加重肝损伤程度。有研究表明，在供体低温冷保存时期，可导致移植物ATP大量消耗及某些代谢产物过度堆积，术中再灌注后移植肝再次暴露于含氧血液中，将会释放大量的活性氧簇，这是发生肝细胞损伤的基础[10]。因此，预防肝缺血再灌注损伤可有效预防EAD的发生。

研究表明，包括一氧化氮(NO)在内的体内多种不同介质参与了缺血再灌注损伤所致肝损伤的发病机制。NO可调节脉管系统内细胞的流动和粘附，也可调节肝实质细胞的氧化还原状态。此外，研究人员在发生排异反应的肝细胞和浸润的炎症细胞中都发现有NO的产生，且NO的分泌水平与排异反应的强度有关，接受抗排异反应治疗后病人NO水平明显降低。

除此之外，还有许多理化因素可导致EAD，例如，供体高钠血症可使肝细胞外处于高渗状态，继而使肝细胞发生损伤，但其确切机制尚未完全阐明。

3 早期肝功能恢复不良的危险因素

3.1 术前因素

3.1.1 供体因素供体的转氨酶(AST或ALT)水平可反应供肝肝细胞坏死程度及对缺氧的耐受能力。研究表明，供体ALT水平是EAD的独立危险因素，但由于大部分受体术前转氨酶水平偏高，因此供体转氨酶水平不是肝移植术后EAD发生的有效预测因素[11]。此外，供体的性别、年龄及体重指数也是促进EAD形成的危险因素。迄今为止，尚无明确关于供体年龄及体重指数的限定。Bastos-neves等[12]研究认为，供体为男性、年龄>50岁、BMI>29以及供体血清钠 >157 mmol/L均是促进EAD发生的危险因素。有学者认为，供体血培养阳性可能会影响移植物存活率，但与患者的总体存活率无明显相关性[13]。

3.1.2受体因素根据相关文献报道，受者的年龄、性别、种族、术前C反应蛋白水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值、MELD评分、Child-Phug评分、国际化标准比值(INR)等因素，与同种异体肝移植术后移植肝及患者的存活率紧密相关[14,15]。有报道称受体年龄≥55岁与患者术后病死率有关[16]，但与EAD无明显相关性。有趣的是，供体为男性是促进EAD发生的独立危险因素，但受体为男性则是EAD发生的保护性因素[12]。Derbisz等[16]研究结果显示，受体术前中性粒细胞水平升高可作为同种异体肝移植术后EAD发生有价值的预测指标。

3.1.3供肝因素供肝冷缺血时间、复温热缺血时间(rewarming ischemic time, RWIT)是目前公认的EAD发生的独立危险因素。冷缺血时间每增加1 h，移植肝功能障碍发生几率就会相应增加，并且与受体死亡率密切相关，可延长受体移植后住院时间，但并不增加胆道并发症发生率[17-18]；而RWIT>25 min将会使移植物存活率降低的风险明显增加[19]。除此之外，供肝大泡性脂肪变性也是促进EAD发生的独立危险因素[20]。由于供肝质量与受者预后密切相关，近来研究多倾向于供肝相关预测因素研究，包括供肝代谢组学[21]、供肝细胞凋亡指数[22]及供肝保存液中microRNA-122水平[23]等。另外，由于器官供需问题，可使用供体有限，因此移植中心扩大供体标准，增加了边缘供体的使用，与EAD发生率的增加也密切相关。Feng等[24]提出供体风险指数，用来评估移植前供肝质量及预测移植物预后，由于其计算过程极其复杂，且评估准确性较差，近年来，吲哚青绿清除率评估移植前肝脏质量遂逐渐成为研究热点，被认为是有价值的研究方向[25]。

3.2术中因素术中再灌注后综合征概念，最早由Aggarwal等[26]提出，被定义为再灌注5 min内平均动脉压低于基线值30%以上至少1 min，可反映再灌注后受者的血流动力学情况，被证明是EAD的独立风险因素[16]。目前关于再灌注后综合征相关的病理生理学机制尚缺乏相应研究，相关预防策略可能会减少EAD的发生[27-28]。还有研究表明，无肝期、下腔静脉阻断时间、手术持续时间、术中输注红细胞量也是EAD发生的独立危险因素[29]。通常认为，动脉血乳酸值反应组织低灌注及损伤程度，因此肝移植手术末期动脉血乳酸值≥5 mmol/L是EAD发生的有效预测指标[30]。

3.3术后因素术后患者AST与ALT的水平，是临床公认的可预测移植物功能及患者预后的生物学标记物。移植物抗宿主病或免疫排斥反应可延缓肝功能的恢复[31]，此外，术后血小板计数低、中性粒细胞与淋巴细胞比值[32]、术后肝动脉阻力指数>0.68及术前肝肾综合征[33]，均为EAD发生的独立危险因素。Song等[33]对260例肝移植患者做了倾向性评分分析，发现术后丙氨酸转氨酶γ-谷氨酰转氨酶之比是可有效预测EAD的指标。有关术后与EAD发生相关的预测因素较少，需结合临床及实验室检查进一步研究归纳。

4 预测移植物功能的风险评估模型

现有关于移植物功能的风险评估模型主要包括：Olthoff标准、MEAF评分及L-GrAFT评分，不同学者对于Olthoff标准预测EAD以及移植物及患者存活率缺乏一致性。Pareja等[35]开发了一个评估早期移植肝功能的MEAF评分模型，主要根据术后3天内最高ALT、INR及总胆红素计算，评分从0到10，评分越高，预后越差，其主要优势在于可连续性的评估EAD的严重性。Agopian等[36]建立了肝移植术后移植失败的个体化风险评估模型，L-GrAFT风险评分可对LT术后3个月的移植失败率进行高度准确的个性化风险评估，该评分模型较EAD定义及MEAF评分能更准确的反映移植物功能的变化，并首次将低血小板计数作为评分项目之一，但由于其复杂性难以在临床中推广应用。

5 EAD的防治进展

近年来关于EAD的防治进展主要集中在预防缺血再灌注损伤方面，因此，许多专家对于移植前肝脏处理做了相应研究，主要研究方向集中在肝脏保存方式、术前干预及肝缺血后处理措施等方面。另外，预防术中再灌注综合征发生以及术后激素及免疫抑制剂的应用也能减少EAD的发生。

对于肝保存方式，有学者认为接受常温机体灌注移植肝的患者，术后转氨酶的峰值及EAD的发生率会显著降低，并且可抑制IRI炎症反应，促进肝再生[37]，但术后胆道并发症与接受冷保存方法组相比无显著差异。术前干预主要包括药理干预及缺血预处理，药物干预有甲状腺激素、一氧化氮、前列腺素E1、聚乙二醇等[38-40]，可对肝缺血再灌注损伤起到一定的保护作用，但考虑到药物相关性副作用及其毒性作用，尚未将其大规模应用于临床。Radojkovic等[38]研究表明，肝脏缺血预处理与药理干预(门静脉注射腺苷及前列腺素E1)相比，对肝细胞的缺血再灌注损伤更具保护作用。由于持久再灌注对肝形成的不可避免的损伤，许多研究人员重点研究了关于肝缺血后处理的方法，也就是在再灌注早期进行短暂间歇预灌注后再持久灌注，可使肝内源性保护物质存留时间更久，从而达到减轻肝细胞损伤的目的[41]。最新研究表明，缺血15 min后进行迷走神经刺激30 min，可以明显减轻肝脏缺血再灌注损伤[42]。关于肝脏缺血再灌注损伤的防治措施，还需更进一步的临床研究，对其相关程序进行标准化，以期更早应用于临床治疗。

6 结 语

目前EAD仍然是同种异体肝移植术后最主要的并发症之一，也是目前肝移植临床研究面临的主要问题，EAD的发生与许多因素有关。近年来，由于肝移植供肝标准的扩展，肝移植术后移植物及患者生存率也相应有所下降。因此，目前有关EAD的危险因素研究主要集中在供肝方面，而对于术后引起EAD的相关生物指标研究尚显不足。肝移植术后仍有许多潜在危险因素会影响患者及移植物的生存及预后，需结合更大规模临床实践及基础研究加以证实。