以中性粒细胞减少伴反复感染为主的Cohen综合征1例报告*

李联侨 娄 庆 林伟泽 周峻荔 颜艺琳

福建省厦门市儿童医院1 急诊部 2 血液科 361006

Cohen综合征是一种临床罕见的常染色体隐性遗传性疾病，临床表现复杂多样，可见肥胖，智能低下，肌张力低，身材矮小，小头，前额窄，眼裂下斜、斜视、近视，上颌发育不良，小下颌，张嘴高窄腭弓，轻、中度粒细胞减少等，本病主要以综合康复治疗为主，对合并粒细胞减少反复感染患者国内罕见相关报道。我院应用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)进行治疗Cohen综合征并粒细胞减少症并反复感染1例，取得一定的近期效果，现将本病例报告如下。

1 病例资料

患儿男，1岁6个月，以“运动发育落后1年伴反复发热5d”为主诉于2018年3月29日入院。第1胎，第1产，足月顺产，出生体重3.25kg。出生前后无明显窒息缺氧史，否认其他异常情况。6月龄时不会翻身；9月龄仍坐不稳，15个月不会说单字，不能扶站。入院后查体：体温38.5℃，身高74.5cm，体重8.5kg，头围42cm，神志清，呼吸稍促，反应尚可，前囟已闭，毛发稀疏，眼裂轻度下斜，心率100次/min，心音有力，无杂音；双肺呼吸音粗可闻及湿性啰音。腹软，肝、脾无肿大。无通贯手。神经系统检查：认知能力低下，语言功能发育落后，不会发“爸爸、妈妈”音，可独坐，不能扶站、扶走，肘、膝关节过伸，四肢肌张力偏低，四肢肌力4级，指、趾关节过伸，膝腱反射减弱，巴氏征阴性。既往史：平素易感冒发热，曾4次住院病史。1年前曾在厦门市妇幼保健院康复科住院，行头颅MRI检查示：颅内脑实质欠饱满，基底池、前纵裂及双侧额颞部蛛网膜下腔增宽，诊断为“运动发育迟缓”，行康复治疗，疗效欠佳。家族史：父母体健。入院后辅助检查：血常规：白细胞计数13.57×109/L，中性粒细胞计数0.4×109/L；尿常规、肝肾功、电解质、甲状腺功能检查结果均正常。胸片：支气管肺炎。心脏彩超检查结果正常。眼科会诊：视力及眼底未见明显异常。脑电图示正常范围幼儿脑电图。采用WES基因检测，结果为VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.8531delG；c.6940+1G>T，两个杂合变异；受检者之父杂合变异，VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.8531delG；受检者之母发现变异，VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.6940+1G>T 杂合；患儿两个杂合致病突变分别来自父母。入院后诊断：(1)Cohen综合征并粒细胞减少症；(2)支气管肺炎。入院后治疗：给予三代头孢抗感染等治疗1周肺炎病愈，但出院时中性粒细胞绝对值0.52×109/L，出院随访并后续进行康复治疗，包括运动疗法、手功能训练、言语训练、针刺、理疗等综合治疗促进大脑发育。

2 随访及rhG-CSF治疗近期疗效观察

患儿出院后随访中仍反复出现感染，4次诊断“咽峡炎或支气管炎或化脓性扁桃体炎”住院治疗。中性粒细胞绝对值在(0.29～0.84)×109/L之间。经家属同意，给予应用粒细胞集落刺激因子治疗。(1)方法：采用rhG-CSF(日本产) 3～5U/kg皮下注射，前6个月，2次/周；后根据疗效改为1次/2d，共治疗6个月。(2)疗效观察：中性粒细胞绝对值的变化以及感染次数。(3)结果：前6个月每周2次治疗，仍有反复发热4次，1次住院。中性粒细胞绝对值波动在(0.63～1.43)×109/L之间。后6个月改1次/2d治疗后，有2次感染发生但无住院，中性粒细胞绝对值波动在(1.57～2.54)×109/L之间。目前仍在随访中。

3 讨论

本例患儿的主要表现运动发育迟缓伴随中性粒细胞减少症，反复感染。查体发现患儿认知能力低下，语言功能发育落后，可独坐，不能扶站、扶走，肘、膝关节过伸，四肢肌张力偏低，四肢肌力4级，指、趾关节过伸。二代基因检测包检测，结果为VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.8531delG；c.6940+1G>T，两个杂合变异，患儿两个杂合致病突变分别来自父母。故诊断“Cohen综合征并粒细胞减少症”可成立[1-2]。Cohen综合征(MIM号216550)由加拿大Cohen教授于1973年首次报道，又称“脑—肥胖—眼—骨骼综合征”，是一种由VPS13B 基因突变所致常染色体隐性遗传性疾病。本病临床表现复杂多样，可见精神运动发育落后、伴有中性粒细胞减少、关节过度伸展等表现。由于致病的VPS13B 基因突变可形成提前的转录终止信号，最终导致转录的mRNA 不稳定或翻译的蛋白呈截短改变，进而发生临床改变。VPS13B 蛋白是一种潜在的跨膜蛋白，与囊泡介导的胞内蛋白质转运和分选相关，在眼、血液系统和中枢神经系统的发育中起着重要作用[3]。目前对运动发育迟缓主要采取有效的康复治疗能起一定作用[4-6]。本例患儿除了表现精神运动发育迟缓外，还表现为中性粒细胞减少，伴随着反复感染。笔者采用rhG-CSF治疗12个月后，初期6个月每周仅给2次的药量,患儿仍有反复感染的表现,给予加大剂量每2d给药,发现能明显减少感染次数，并能够升高中性粒细胞绝对值，减少患儿感染。提示在应用rhG-CSF治疗Cohen综合征并粒细胞减少症时,如果效果欠佳,需要提高rhG-CSF的剂量及使用频率，与国外学者报告相似[7-8]。rhG-CSF治疗的远期效果目前在随访中。未来的基因治疗可能是彻底治愈本病的希望。