神经重症患者肠道微生物组的临床评估进展

魏鹏辉(综述), 康德智(审校),2,3

近年来，肠道微生物组的研究取得了很大的进展[1-2]。随着人类微生物组计划(human microbiome project, HMP)和人类肠道宏基因组计划(metagenomics of the human intestinal tract, MetaHIT)的开展，学界对于肠道微生物组的认识更加深入[3]。在健康成年人中，肠道微生物组通过反馈机制保持动态平衡。人体肠道微生物组由细菌、古生菌、真核生物、病毒和寄生虫等组成[2]。肠道菌群主要分为以下3种：共生菌群、条件致病菌群和致病菌群。在健康人中，共生菌群占据优势，主要有拟杆菌、双歧杆菌、梭菌等。优势菌群在营养、代谢及免疫等方面起着重要作用。在某些病理情况下，条件致病菌群甚至致病菌群会转变为优势菌群，对机体的代谢、免疫等产生不良影响。

神经重症患者肠道微生物组的构成与健康人群不同。Xu等[4]通过对98例神经重症患者肠道菌群的分析发现，肠道菌群中变形菌门、脱铁杆菌门和疣微菌门的丰度显著升高，且在住院期间也发生了显著的动态变化。肠道菌群的改变与机体的状态息息相关，易受多种因素影响。了解肠道菌群的改变方式、菌群的结构及丰度与临床结果之间的关系，将有助于医护人员调节患者肠道菌群稳态，对患者的治疗及护理起积极作用。本文拟对神经重症患者肠道菌群改变的最新研究进行综述，揭示神经重症患者肠道菌群改变的原因及影响，阐述肠道微生物组稳态的调节方法。

1 神经重症患者肠道微生物组变化

神经重症患者肠道菌群改变明显，肠道菌群的丰度和多样性显著降低，菌群结构趋向单一。研究发现，神经重症患者微生物组中单一菌群可占到70%以上，大多属于肠球菌科或肠杆菌科[4]。神经重症患者肠道微生物组的构成具有明显的个体化差异，其变化受多种内外在因素的共同作用。微生物组的改变也对临床干预措施的反应性、并发症的发生发展及患者的预后产生影响。多样化的肠道菌群结构和丰度对维持机体稳态、免疫防御等具有重要作用。危重状态下，人体肠道菌群结构趋向单一，易造成稳态失衡加剧。

1.1 神经重症的病理生理过程 神经系统和肠道在病理生理学上存在相互作用关系，越来越多的研究揭示了介导肠道和中枢神经系统之间双向交流的多种途径，统称为肠-脑轴，涉及神经、免疫、内分泌系统[5-7]。神经重症很大程度上改变了患者的生理，进而改变肠道微生物的生长生存条件及群落结构。肠道微生物与肠道免疫系统之间的相互作用对疾病的发生发展起着至关重要的作用[8]。神经重症患者机体处于应激状态，微生物组紊乱，肠黏膜免疫系统失衡，造成肠黏膜屏障功能破坏，肠道通透性增加、动力障碍、肠道低灌注及再灌注损伤等改变[8-10]。肠道黏膜完整性被破坏将会导致肠道微生物组移位和炎症反应的失调，进而造成肠道免疫防御机制和全身免疫激活受损，引发多种疾病，加速病程的发展[10-11]。

1.2 营养支持 神经重症患者常合并意识障碍和吞咽功能障碍，早期给予营养评估和营养支持对减少并发症、改善预后尤为重要。营养支持中的肠内营养对维持肠道功能具有重要意义，同时也不可避免对肠道菌群的改变产生影响[12-14]。危重疾病期间复杂的病理生理变化易造成炎症反应和代谢失调，进而导致肠道菌群改变。研究表明，早期提供肠内营养支持的神经重症患者，其肠道菌群的丰度和结构均优于未提供肠内营养支持组[15]，且减少了并发症的发生率和ICU住院时长[16]，这提示应对肠内营养制剂进行更深入的研究，通过不同组分的搭配给予不同需要的患者以个体化的制剂，最大程度维持患者肠道菌群的稳定，减少并发症，改善预后。

1.3 干预措施 临床重症监护干预也是肠道菌群改变的一个重要原因[17]，临床应用药物如胃酸抑制剂、镇静剂、阿片类药物、神经肌肉阻滞剂及抗生素均会导致菌群稳态失衡，从而极大地改变肠道微生物组的构成与丰度[4]。研究显示，广谱抗生素的运用和疾病的严重程度将会使肠道菌群发生改变，这改变可能与肠道消化不良有关，而ICU患者的肠道消化不良进展可能与死亡率有关[18]。对于神经重症患者，由于多种干预措施均可能影响肠道微生物组的紊乱，故应采取相应的方法调节肠道稳态，改善患者肠道菌群的构成和丰度，降低死亡率，改善预后。

2 菌群改变的临床影响

2.1 预后评估 神经重症的病理生理过程及干预措施所致的肠道菌群失调将会影响患者的预后，尤其是患者的死亡率。在ICU住院期间，患者的肠道菌群呈动态变化，深入分析菌群改变原因将有望建立患者预后评估模型。在对休克动物的研究中发现，肠道微生物组的构成和丰度决定了多器官衰竭的严重程度和死亡风险[17]。Xu等[4]对肠道微生物组中的不同菌群进行分析表明，肠道微生物组改变对患者180 d的死亡率有影响，其中肠球菌科和肠杆菌科的增加与180 d的死亡率独立相关。另有研究表明，双歧杆菌丰度降低的程度在预测住院死亡率方面表现良好，可为神经重症监护病房现有的评分系统提供更高的预测价值[19]。对微生物组构成的动态分析和相关生物标志物的监测有助于神经重症患者的预后评估，但具体的预测模型仍有待确立。

2.2 对干预效果的影响 神经重症的病理生理过程和重症监护干预极大地改变了肠道微生物组的构成和丰度[20]。动物模型和临床试验表明，肠道微生物组也会对临床干预措施及药物效果产生影响。Sivan等[21]通过比较具有不同微生物组小鼠的黑色素瘤生长证实，双歧杆菌与抗肿瘤作用相关。Yoo等[22]通过研究抗生素治疗大鼠中洛伐他汀的药代动力学发现，口服洛伐他汀会受到肠道菌群代谢的影响，从而导致洛伐他汀的疗效差异。越来越多的队列研究数据表明，肠道微生物组显著影响各种癌症治疗措施的反应性和毒性，肠道微生物组的调节可能成为癌症免疫治疗的重要辅助手段以及患者对疾病易感性的预测指标[23-24]。

3 菌群失调的干预措施

肠道内栖息着数以万亿计的微生物，先天免疫系统在调节微生物组构成方面起着重要作用，肠道微生物组也影响着局部和肠外宿主的免疫功能[25-26]。因此，以微生物-免疫轴为靶点治疗神经重症患者是一条新兴的可探索途径，肠道微生物组的稳态调节将成为神经重症患者治疗的潜在方法。

3.1 抗菌药物的规范使用 抗菌药物的使用在临床上特别常见，对于有害细菌在短期内具有明显的效果，但长期应用及应用不当极易造成肠道菌群失调，改变肠道菌群的组成和功能[9,27]。抗菌药物的不合理使用会使敏感菌在大量死亡的同时，耐药菌大量繁殖，造成菌群比例严重失衡，对宿主造成长期的有害影响。抗菌药物的使用需要严格考虑适应证，综合患者的具体情况拟定抗菌药物种类、给药途径及浓度等。

3.2 微生态调节剂 微生态调节剂是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活菌制剂，包括益生菌、益生元和合生元。研究表明，微生态调节剂能够有效调节肠道菌群，增强肠道屏障功能，抵御有害微生物[28]，在广泛耐药的今天有很大的应用前景，但需要综合考虑患者的病情、菌株的类型和剂量。一项神经危重症患者的随机对照研究显示，含有微生态调节剂的肠内配方在营养治疗中与标准肠内配方比较，腹泻改善速度更快、发生率更低[29]。对于神经重症患者，推荐早期肠内营养治疗，故含微生态调节剂的肠内营养制剂有望成为治疗的新选择。

3.3 粪便微生物组移植(fecal microbiota transplantation，FMT) FMT的主要目的是恢复和重建患者肠道的正常微生物组。研究表明，FMT调节肠道菌群在治疗复发性艰难梭菌方面有着很好的疗效，这也证明了微生物组在临床上的治疗意义及可操作性[17]。但是FMT制剂生产应通过规范化、标准化的程序，最大限度地保证供体菌群的有效性和安全性，避免出现有害微生物和病原体严重影响患者治疗乃至出现生命危险的情况。研究表明，供体菌群的构成和丰度与移植治疗的成功有关[30]。2019年，FDA曾宣布1例患者在接受FMT治疗后死亡，并有患者出现侵袭性感染，这需要引起足够重视。在临床上应用FMT需要严格遵循适应证，并确保供体菌群的安全性及有效性。目前可通过无菌过滤去除供体粪便中的细菌成分，也被称为粪便病毒移植，降低由细菌引起的侵袭性感染风险[31]，也是一种很有潜力的治疗方式。

4 展 望

肠道微生物组在神经重症领域是一个潜在的治疗方向，但目前还需充分了解微生物组被各种干预措施改变的内外因素以及微生物组改变对干预措施的反应性。对于神经重症患者，微生物组的研究应用应联合评估，不仅要关注肠道菌群，呼吸道菌群也是不可忽视的影响因素，在疾病进展中起着重要作用。为了更好地描述微生物组的构成与丰度，可从菌属水平深入到菌种水平研究。此外，还可扩大到细菌以外的研究领域，特别是病毒、真菌和噬菌体领域，以充分认识微生物组在影响神经功能方面的重要性。肠道微生物组的应用潜力无限，相信今后将会有更多的研究成果转化为临床可用的技术、标准。