不同抗血小板治疗方案对经皮冠状动脉介入治疗后冠心病患者远期疗效的影响

郭云帅，齐向前，周彦民，葛 鑫，罗 欢，樊瑞娟

(1.承德医学院,河北 承德 067000; 2.泰达国际心血管病医院,天津 300457)

近年来，随着对接受经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）后患者抗血小板治疗方案研究的不断深入，联用阿司匹林与一种P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）方案逐渐在临床上得到推广应用。有研究表明，进行DAPT能够显著降低接受PCI后冠心病患者心血管缺血事件的发生率[1]。在国内外关于PCI后抗栓治疗的指南中，DAPT方案均被列为I类建议方案[2-7]。但是，目前临床上对DAPT方案中抗血小板药的使用方法和时程还存在一定的争议。Park等[8]的研究表明，接受冠状动脉药物洗脱支架（Drugelutingstents，DES）置入术后的冠心病患者其血管内皮修复的过程相对迟缓，而且随着其动脉粥样硬化程度的不断加重，其往往会面临着逐年增高的远期甚至极远期心脏缺血事件的发生风险。Maurri等[9]的研究结果证实，冠心病患者在接受DES置入术后，进行DAPT的疗程需≥12个月。与使用安慰剂相比，延长对接受DES置入术的冠心病患者进行DAPT的时间，可减少其发生支架内血栓等心脏缺血事件的风险，但其全因死亡和中重度出血事件的发生率会有所增加。在我国发布的《中国经皮冠状动脉借助治疗指南》（2016版）[10]中指出，所有非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者和急性ST段抬高型心肌梗死患者均需在使用小剂量阿司匹林的基础上联用1种P2Y12抑制剂，并至少维持用药12个月（出血风险较高的患者除外）。与国外大量关于DAPT的疗程、抗栓的降阶治疗、特殊人群的个性化DAPT方案等临床研究的数据相比，我国对DAPT远期疗效的研究较少。本次研究主要是探讨采用不同抗血小板治疗方案对PCI后冠心病患者远期疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本次研究的对象为2015年1月至2018年1月期间在泰达国际心血管病医院进行PCI后长期规律服用抗血小板药的291例冠心病患者。这291例患者规律服用抗血小板药的时间均＞12个月。按照抗血小板治疗方案的不同将这291例患者分为小剂量组（100 mg/d的阿司匹林+25 mg/d的氯吡格雷，n=104）、常规剂量组（100 mg/d的阿司匹林+75 mg/d的氯吡格雷，n=88）和常规单药组（100 mg/d的阿司匹林，n=99）。在小剂量组患者中，合并有糖尿病的患者有34例，合并有高血压的患者有71例，合并有血脂异常的患者有46例；其中多支动脉病变患者有65例，既往发生过出血事件的患者有7例。在常规剂量组患者中，合并有糖尿病的患者有34例，合并有高血压的患者有78例，合并有血脂异常的患者有45例；其中多支动脉病变患者有79例，既往发生过出血事件的患者有3例。在常规单药组患者中，合并有糖尿病的患者有31例，合并有高血压的患者有70例，合并有血脂异常的患者有42例；其中多支动脉病变患者有69例，既往发生过出血事件的患者有8例。三组患者的临床资料相比，P＞0.05，可进行对比。

1.2 研究方法

采用正态分布独立样本两两比较法对三组患者接受抗血小板治疗5年内其主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生情况进行回顾性研究，方法是：1）采用门诊记录及电话随访的方式收集患者的一般资料、既往病史、接受PCI的情况、用药的情况、MACE的发生情况等相关资料。MACE包括死亡、发生心肌梗死、再次接受血运重建、支架内形成血栓、病情恶化及发生不稳定性心绞痛、发生出血事件等。MACE的判断标准是：⑴死亡：任何原因造成的死亡。⑵心肌梗死：按照第3版《心肌梗死全球定义》中有关心肌梗死的诊断标准进行判断[11]。⑶血运重建：由任一病变所致的血运介入治疗及外科再次重建治疗。⑷支架内血栓：①伴有心绞痛症状及心电图动态变化或心肌标志物异常，且经冠脉造影检查发现的可疑支架内血栓。②经冠脉造影检查证实的明确支架内血栓。⑸病情恶化及不稳定性心绞痛：根据中华医学会心血管分会《不稳定心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》中关于病情恶化及不稳定性心绞痛的诊断标准进行判断。⑹出血事件：根据心肌梗死溶栓出血的分级标准进行判断[12]。2）将患者的相关资料录入到Microsoft Excel 2016中进行整理后建立数据库，然后采用正态分布独立样本两两比较法对上述资料进行分析研究。

1.3 观察指标

观察三组患者MACE的发生情况。

1.4 统计学分析

对本次研究中的数据均采用SPSS 20.0统计软件进行处理，计量资料若服从正态分布用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验，检验水准(a)为0.05。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者MACE发生情况的比较

在接受抗血小板治疗的5年内，小剂量组患者MACE的总发生率为26.92%（28／104），常规剂量组患者MACE的总发生率为31.82%（28／88），常规单药组患者MACE的总发生率为46.46%（46／99）；小剂量组患者与常规剂量组患者MACE的总发生率相比，差异无统计学意义（P=0.457）；小剂量组患者MACE的总发生率低于常规单药组患者，差异有统计学意义（P=0.004）；常规剂量组患者MACE的总发生率低于常规单药组患者，差异有统计学意义（P=0.041）。小剂量组患者不稳定性心绞痛的发生率为26.92%（28／104），常规剂量组患者不稳定性心绞痛的发生率为30.68%（27／88），常规单药组患者不稳定性心绞痛的发生率为40.4%（40／99）；小剂量组患者与常规剂量组患者不稳定性心绞痛的发生率相比，差异无统计学意义（P=0.566）；小剂量组患者不稳定性心绞痛的发生率低于常规单药组患者，差异有统计学意义（P=0.042）；常规剂量组患者与常规单药组患者不稳定性心绞痛的发生率相比，差异无统计学意义（P=0.166）。在这291例患者中，有7例患者发生中远期急性心肌梗死；其中常规单药组患者有6例（占比为85.71%），常规剂量组患者有1例（占比为14.29%），小剂量组患者均未发生中远期急性心肌梗死；常规单药组患者发生中远期急性心肌梗死的几率高于常规剂量组患者和小剂量组患者，P＜0.05。

2.2 三组患者出血事件的发生率和全因死亡率的比较

在接受抗血小板药治疗的5年内，小剂量组患者出血事件的发生率为3.85%（4／104），常规剂量组患者出血事件的发生率为11.36%（10／88），常规单药组患者出血事件的发生率为11.11%（11／99）；小剂量组患者出血事件的发生率低于常规剂量组患者，差异有统计学意义（P=0.048）；小剂量组患者出血事件的发生率低于常规单药组患者，差异有统计学意义（P=0.046）。小剂量组患者的全因死亡率为0%（0／104），常规剂量组患者的全因死亡率为0%（0／88），常规单药组患者的全因死亡率为1.01%（1／99）；三组患者的全因死亡率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

近年来，随着介入心脏病学研究的不断深入，抗栓的降阶梯治疗及远期治疗逐渐成为目前临床研究的重要问题。在2016年美国心脏病学会(ACC)的年会上,ACC联合美国心脏学会(AHA)联合发布了冠心病患者DAPT指南。该指南与2018欧洲血运重建指南中[13]均强调了抗栓治疗的重要原则—平衡获益与风险原则。本次研究是继我院2005年开始的2625例关于PCI后小剂量DAPT临床应用研究的一项后续研究，属于回顾性分析研究。本次研究的结果证实，与常规单药组患者相比，小剂量治疗组患者和常规剂量治疗组患者缺血事件的发生率均明显降低。此研究结果与2005年我院开展的PCI后小剂量DAPT临床应用研究的结果一致。在本次研究中，对纳入研究的293例患者进行了为期5年的随访，结果显示无患者发生远期支架内血栓，仅有7例患者发生中远期急性心肌梗死（均为非ST段抬高型急性冠状动脉综合征，进行急诊冠脉造影检查显示其冠状动脉重度狭窄、远端血流TIMM分级为1～3级）。这说明，对接受PCI后的冠心病患者进行DAPT，可有效低降低其发生急性冠脉综合征的危险层级，而且进行小剂量的DAPT仍可使其获得较大的利益。另外，在这两项相关研究中出现了一个共同的结果：与常规单药组患者相比，本研究中小剂量组患者出血事件的发生率未明显升高，与2008年相关研究中常规单药组患者出血事件的发生率相比甚至有所降低。这可能与本研究中常规单药组患者既往出血事件的发生率偏高有关。本次研究中有25例患者发生出血事件，其中有17例患者合并有牙周炎、前列腺增生、慢性胃炎等与出血事件相关的基础病变；有21例患者发生轻度出血事件（未对其造成严重危害），有4例患者发生严重的出血事件（经治疗后其预后良好）。因此，临床上在对接受PCI后的冠心病患者进行DAPT时，需结合其自身情况，对其发生出血及缺血事件的风险进行评估，再根据评估的结果为其制定个性化的DAPT方案，并及时调整其发生出血及缺血风险的杠杆，以期使其能够最大获益。但是，这两次相关研究纳入的总样本数相对较少，而且随着我院医学整体水平的不断提高，各类严重的急性支架内血栓、脑出血等MACE的发生例数逐渐减少，故需在今后的研究中进一步增加临床病例数量，以便对这两次研究的结果进行验证。

综上所述，与使用100 mg/d的阿司匹林+75 mg/d的氯吡格雷、单用100 mg/d的阿司匹林相比，为接受PCI后的冠心病患者使用100 mg的阿司匹林+25 mg的氯吡格雷进行抗血小板治疗的远期疗效更好，可显著降低其MACE的发生率。