PM2.5污染对不同亚型脑卒中发病的影响

魏志云，于颖洁，贺亚琴

山西省疾病预防控制中心，山西太原 030012

PM2.5（particulate matter）也称为可吸入颗粒物，其来源广泛成分复杂，是我国城市空气的主要污染源[1]。我国生态环境部发布的数据显示，全国一半以上的地级以上城市的空气质量超标，城市PM2.5的平均浓度是36μg/m3，PM2.5污染引起的健康危害十分严峻[2]。脑卒中（stroke）又称中风或者脑血管意外，是一种短时间内快速发生的脑血管疾病。在一些中低收入的国家里，越来越多的年轻人受到卒中的影响，并且以缺血性脑卒中更为常见[3]。据报道，我国现有脑卒中患者1 100多万，每年新发脑卒中患者240多万，每年死于脑卒中的患者达110多万[4]。

目前已有研究证实卒中的发病死亡与PM污染之间存在相关性[5]。但脑卒中是一种异质性较高的疾病，国内外关于二者相关性仍存异议，在欧美等西方国家中，不同地区和时期PM2.5暴露对卒中及其亚型的影响各不相同，而在以我国为代表的亚洲人群中，长期和短期PM2.5暴露导致缺血性卒中发生的风险要高于出血性卒中。该文通过对PM2.5暴露和脑卒中的流行病学资料进行综述，以获得两者之间的相关性。

1 短期PM2.5暴露对脑卒中的影响

近年来，采用分层病例交叉设计和时间序列等方法来探索PM2.5暴露短期效应的研究越来越多，但PM2.5暴露与脑卒中发生风险之间的证据仍模棱两可。虽然有某些证据支持空气污染与缺血性卒中发生的风险存在关联，但也有报道认为二者之间的关系尚不明确。以色列古里安大学健康科学系的Sade等[6]采用病例交叉设计的方法研究了卒中与PM2.5短期暴露之间的关系，结果发现在<55岁受试者中，缺血性脑卒中的风险较高，并与卒中发生当天的PM2.5浓度有关，相关性在较低浓度的暴露范围内更明显。值得注意的是，即使在低于美国国家环境空气质量标准(20μg/m3)的浓度范围内，PM2.5也与急性缺血性脑卒中的风险增加显著相关[7]。Zhang等[8]采用生态学研究设计的方法对48 122例脑血管疾病死亡患者进行分析发现，PM2.5短期暴露与缺血性、出血性卒中的病死率均相关，分层分析提示，年龄和性别对PM2.5对病死率的影响不显著。有学者采用时间序列分析的方法对日本东京的短期户外空气污染与脑卒中的关系进行研究，通过分析每日卒中病死率、PM2.5浓度之间的关系，发现虽然当天空气污染物与缺血性卒中和脑出血病死率呈正相关，但两种空气污染物尤其是PM2.5与蛛网膜下腔出血病死率更密切相关[9]。

也有研究发现[10]，短期内增加PM2.5水平与脑卒中的发生无确切的相关性，但是在部分有基础病变如糖尿病、慢性阻塞性肺疾患（COPD）等患者中脑卒中的发病风险增加。Sun等[11]对美国5 417例绝经妇女开展的前瞻性队列研究认为，PM2.5、PM10的环境水平与缺血性卒中或缺血性卒中亚型的较高风险无关。西班牙巴塞罗纳等地区的研究均未观察到PM2.5与缺血性卒中之间的显著关联[12]。Fisher等[13]综合考虑了环境温度、年龄、吸烟状况、高胆固醇血症或阿司匹林使用等因素的混杂作用，也未发现PM2.5与缺血性脑卒中之间存在正相关的证据，但强调了缺血性和出血性卒中的异质性存在。美国某项由不同种族和地域人群构成的队列研究发现，在校正温度和湿度的影响之后，研究者仍无法确定PM2.5短期暴露和卒中之间的关系[14]。在以色列，一项使用卫星遥感的监测测量数据作为PM2.5暴露量的研究证实，缺血性卒中和当天PM2.5暴露之间没有总体关联，但在分层模型中发现在那些年龄低于55岁的人群中存在略微显著的关联[15]。为研究地理和种族差异对卒中发病产生的影响，Liu等[16]招募了来自美国不同地区、不同种族的30 239名参与者开展的前瞻性队列研究发现，与农村和美国东南部相比，接触到更高水平PM2.5的参与者更常居住在城市地区，调整温度和相对湿度后，PM2.5暴露与卒中及不同亚型之间无任何关联。

一项针对我国248个城市8 359 162例脑血管疾病患者进行的流行病学调查发现，PM2.5短期暴露与缺血性脑卒中、TIA的住院人数增加有关，但与出血性脑卒中无关[17]。Liu等[16]对全国26个大中城市的研究结果不仅支持上述观点，还提出我国北方地区PM与缺血性脑卒中的相关性强于南方地区。一项针对147 624例卒中患者进行的按照年龄、性别、室外温度分层分析后发现，PM2.5与中风发生率的关系在不同的温度水平下有所不同。在室外气温高于13.5℃的情况下，短期接触PM2.5与缺血性及出血性卒中的入院率呈正相关[18-19]。一项在我国184个城市进行的时间序列研究发现，尽管在PM2.5水平低于国家标准的范围内，短期暴露于PM2.5与某些心脑血管疾病尤其是缺血性卒中的住院人数增加有关，而与出血性卒中无任何关联性[20]。北京市针对63 956例卒中患者的研究也发现，短期暴露于PM2.5与缺血性卒中的首次入院率之间呈线性关系，低浓度(<100 g/m3)时反应相对稳定，高浓度时反应更加剧烈。亚组分析表明，不同年龄、性别之间的相关性无显著性差异[21]。某项由272个代表性城市组成的全国性时间序列研究证实，短期暴露于PM2.5与包括卒中在内的多种心肺疾病的病死率增加有关，我国的暴露-反应关系系数低于欧洲和北美的报道。此外，在PM2.5水平较低或气温较高的城市，以及年龄较高或学历较低的亚人群中，两者的联系更强[22]。2014—2016年我国172个城市200多万例缺血性卒中住院病例的数据进行的一项全国时间序列研究结果表明，短期接触PM2.5、SO2、NO2和CO与缺血性卒中的住院人数增加有关，并且这种关联性在老年人之间更为紧密[23]。

2 长期PM2.5暴露对脑卒中的影响

有研究证实，在校正混杂因素后，致死性和非致死性卒中的风险随着PM2.5暴露剂量的增高而升高。在瑞典哥德堡的两个队列研究中，1、2、5年PM2.5、PM10平均暴露量与卒中的发病率之间接近线性关系，较长的暴露时间导致两者的关联性更强[24]。在一项全国性的丹麦女护士队列研究中，PM2.5暴露和缺血性卒中的相关性最强，而出血性卒中似乎与生活方式和高血压关系密切[25]。一项在韩国首尔开展的健康居民空气污染对心血管疾病的影响研究中发现，长期暴露于高水平的PM2.5与卒中风险增加有关[26]。而韩国另一项队列研究不仅支持上述观点显示，而且还提出65岁以上老年人和肥胖患者更容易受到PM2.5的影响[27]。由23 423名护士组成的全国性丹麦护士队列研究中，在排除混杂因素后发现PM2.5暴露和缺血性卒中的发生风险有关，与交通噪声无关。来自瑞典的由114 758名参与者组成的大型队列研究发现，卒中发生率与PM2.5、PM10的暴露之间几乎没有关联，而和来自交通废气排放的炭黑有关。在英国伦敦某个民族多样化地区开展的颗粒态空气污染物与卒中亚型之间的研究并未发现PM2.5颗粒物污染与卒中或其亚型呈正相关的证据。某项长达15年的针对5 071 956名安大略人开展的队列研究表明，即使在PM2.5浓度非常低的情况下，卒中与PM2.5之间存在接近线性的相关性。Sheers H等[28]开展的关于细颗粒物长期暴露和卒中风险关联性的meta研究有新的发现，该研究纳入遍及全球3个洲1 000万的人口，经荟萃分析后发现两者之间的关联性存在地域差异，欧洲和北美洲的人群暴露后发病风险最高，而在亚洲则异质性较高。

我国阜外医院顾东风院士研究团队针对全国15个省市约12万居民开展的前瞻性队列研究发现，长期暴露于较高浓度的PM2.5和缺血性、出血性脑卒中发病风险呈现近似线性关系。PM2.5每升高10μg/m3，两种类型卒中的发病风险依次增加20%和12%[29]。北京大学胡永华教授团队通过对全国184个城市约883万次心血管疾病相关的住院记录以及每个城市的PM2.5数据进行研究，发现PM2.5污染水平增加10μg/m3，缺血性卒中的住院人数增加0.29%，没有观察到出血性卒中住院风险升高。某项针对国内48个大中城市开展的调查发现，PM2.5浓度与卒中不同亚型之间有密切关联。PM2.5的暴露量增加10μg/m3，缺血性卒中的发生风险增加0.31%，出血性卒中引起的生命损失年将增加0.23%。PM2.5的浓度、城市温度、饮酒、红肉摄入量和适量运动可能会改变这种联系[30]。某项针对66 820名65岁以上的香港老年人开展的10年随访研究发现，长期接触PM2.5与发生缺血性卒中的风险增加有关，但与出血性卒中的关系尚不清楚[31]。台湾的学者研究发现，PM2.5的短期、中期、长期暴露与缺血性卒中发病率之间存在显著相关性，并提出PM2.5应被视为缺血性卒中的危险因素[32]。

3 讨论

迄今为止，国外多数研究支持短期PM2.5暴露与缺血性卒中发生风险存在相关性的观点，卒中的发病风险随着污染程度的加重而增加，相关性在较低浓度的暴露范围内更明显。某些分层分析结果提示只有在特定种族人群、卒中亚型、受试者合并基础疾病或季节时，才呈现出相关性。长期暴露与卒中的发生风险之间接近线性关系，暴露时间越长相关性越强。有部分研究认为二者之间的关联证据不充分，这可能与受试者来源、样本量大小、暴露剂量多少、暴露时间长短、卒中的错误分类等相关。①不同研究者纳入的研究对象和样本量不同，以住院患者为研究对象的结论不能代表该地区全人群的实际水平。样本量越大，越能真实反映该地区暴露与卒中之间的关联。②短期空气污染是指空气污染的时间数天或数月，一般不超过1年。有研究证实暴露-反应曲线在PM2.5(<200μg/m3)的低水平下几乎是平坦的，在高水平下变得陡峭暴露。暴露剂量和时间是影响二者相关性的关键因素。③目前大多数研究PM2.5污染数据均来自气象监测或其他权威数据，而PM2.5的暴露量应该是个体接触来自室外和室内的颗粒物的总和。由于这些数据错误是不可避免的，这可能会造成不同研究者之间结果的异质性。④PM2.5和卒中之间的关联影响因素不仅与种族、社会经济地位和地理位置有关，还可能与湿度、其他环境污染物，PM2.5的特殊成分及某些未知因素相关。

国内相关研究具有样本量大、人群代表性好、地区多样化等特点，研究结论能较真实的反映我国PM2.5污染与卒中之间的实际关联。通过全国性数据，该文证实了短期和长期PM2.5暴露均能明显增加缺血性卒中的发作风险，但对出血性卒中的效应尚无定论。PM2.5与出血性卒中之间关联的差异可以部分地解释为PM2.5相关的心血管效应的生物机制差异，出血性卒中的小样本量可能会导致某种关联在统计学上并不显著，糖尿病、高血压、生活方式和社会经济情况等因素可能会混淆二者的联系。因此，仍然需要更多的研究，通过方法标准化、增大样本量、纳入其他颗粒污染物的研究、分层分析等方式提高结果的可信性，队列研究和实验研究加以补充和证实，以探索PM2.5污染对出血性脑卒中发生的影响。