体外诊断试剂临床核查常见问题分析

金菁 徐维锋 何本霞 王松 陈燕 张光勋 刘彦安 张安萍

体外诊断试剂（In vitro diagnostic reagent，IVD）是指在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品［1］。

体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究［2］，是应用于临床、指导临床治疗有效性、安全性的最后一个研发环节，试验数据和结果均是药监部门进行注册审评审批的重要依据［3］。国家药品监管总局先后发布《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》［2］、《医疗器械临床试验质量管理规范》［4］、《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》［5］等相关要求，制定了《医疗器械临床试验现场检查程序》［6］（2016年）、《医疗器械临床试验现场检查要点（2016年）》［6］，并于2018年6月起草《医疗器械临床试验检查要点及判定原则（征求意见稿）》［7］，不断完善临床核查相关的指导性文件。自2015年下半年开始，国家总局每年都对在审项目实施临床试验数据监督抽查。同时，要求各省级药监局高度重视，落实国家总局医疗器械临床试验监督抽查工作要求。

本文所提及的体外诊断试剂临床试验核查常见问题，均整理自2016年以来参加湖北省药监局组织的体外诊断试剂临床试验工作，前后共计对10 家临床医院开展的177 个体外诊断试剂临床项目进行临床核查，分析IVD 临床核查主要问题，提高申请企业临床试验质量，获得准确、真实、可靠的临床数据。

1 伦理方面

伦理委员会审查是整个临床试验中的重要环节，现场核查中发现的常见问题有：①伦理委员会批件中未见伦理批件号、伦理委员会主任委员或副主任委员签名，无伦理委员会委员参会人员签到表和委员会讨论记录；②临床试验伦理审查申请与审批表未填写日期或无伦理委员会盖章；③临床试验方案审核日期、临床试验合同签订日期、临床试验启动会时间等晚于伦理审查上会时间；④申办方与临床试验开展机构无法提供伦理审批合格的临床试验方案等。

纵观体外诊断试剂临床试验的整个伦理审查体系，相对于药物临床试验其发展尚不成熟，目前均基本以药物临床试验的方法为参照标准，伦理审批也一般都是在药物临床试验伦理委员会开展审查，忽视体外诊断试剂临床试验独有的特性。体外诊断试剂临床试验在整个临床试验领域中起步相对较晚，相关法规政策正在逐步完善，某些伦理委员因缺乏体外诊断试剂临床试验审查经验，甚至对产品特点了解甚少，减弱了临床试验伦理委员会在作为审查医疗器械临床试验最首要环节的审查能力，致使相关研究人员在试剂操作中遇到问题找不到合理依据，导致临床试验质量下降［8-9］。

如何提高伦理委员会对体外诊断试剂临床试验的审查质量，保证其顺利进行？首先，建议各伦理委员会从参与研究的实际情况出发，借鉴国内外医院伦理委员会对体外诊断试剂临床试验审查的经验，邀请在体外诊断试剂临床试验方面有经验的相关人员作为伦理委员会成员参会，并拟定出一套适合本医院开展体外诊断试剂伦理审查的操作规程；其次，建议对伦理委员会成员及医院各层级研究人员开展体外诊断试剂临床试验相关法律法规、政策方面知识的培训，提高其对伦理方面的认识，并在审查过程中针对不同产品的特点进行不断的持续完善和改进；最后，建议伦理委员会成员全方面了解整个临床试验的流程，加强伦理审查力度，对临床试验方案中涉及的每个关键环节进行严格把关，确保临床试验的质量。

2 机构、人员方面

随着时代的变迁，我国药物临床试验机构（以下简称“机构”）在资格认定、机构建设以及监管方面都有了质的飞越，同时也推动了我国药物临床试验不断的创新发展和整体水平的提升［10］。机构和人员是保障一个临床试验是否合规的基础，具有完整的临床试验管理机构是保障临床试验在合规下完成整个临床试验的基础；受过培训及具有专业知识和经验的研究人员是保证临床试验能顺利完成的保障。随着《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》［5］的出台，医疗器械临床试验机构管理也逐渐规范化。在法规不断完善和更新的阶段，现场核查中依然存在很多问题，常见的主要有：①参与试验的人员分工不明确，申办方和研究者作为临床试验开展的主导人员，缺乏对开展IVD 临床试验的相关流程的了解，多数申办方认为只要向试验机构提供与试验相关的资料或试验所需的仪器设备等即可，试验全程未见监查员或委派的监查员对相关试验过程进行监查；②研究者对临床试验质量管理规范不熟悉，培训机制不完善，与申报方之间缺乏交流和沟通，对IVD 临床试验的操作规程不熟悉，对试验IVD 产品特性不了解，忽略了试验质量，不能有效规避临床试验中存在的潜在问题；③监查及临床数据记录趋于形式化，不能客观详细的反映整个试验的质控过程，直接导致临床试验质量下降。

这些问题提示申办方及临床试验机构，在临床验开展过程中应加强对相关研究人员《医疗器械临床试验质量管理规范》［4］、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》［2］及相关法律法规、政策、SOP 的培训，提高各类人员对IVD 临床试验方面专业水平的认识，同时应注重其对科研态度的培养，试验前做到熟悉试验方案，了解产品特性，试验中做到遵循试验方案、遵守SOP，从而保证临床试验质量。

3 临床试验实施方面

IVD 临床试验的规范实施，可有效完整的保留临床试验数据。多年核查中发现，主要存在以下问题：

3.1 临床试验的方案和总结报告形式化、简单化

在部分IVD 临床试验中，申办者与研究者之间缺乏有效沟通，未严格按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》［2］的要求制定临床试验方案及撰写临床试验报告，自从2007年5月原国家食品药品监督管理局发布《体外诊断试剂注册管理办法》后，对于如何设计IVD 临床试验方案、且如何设计出一份优质的临床试验方案一直是IVD 生产企业在产品注册时最头痛的问题［10］。常见问题：①试验方案未体现临床试验具体操作方法，未明确样本选择依据、入选标准、排除和剔除标准、样本采集量、样本处理过程等相关信息，未依据不同产品的特性及说明书内容制定明确具体的操作规程；②临床试验报告未体现本次试验筛选例数、入组例数等相关信息；③样本试验数据汇总表中发现有超出线性范围的检测数据未进行相关处理，或在试验过程中比对试剂和考核试剂结果判定之间有差异的，未见采用第三方试剂进行复测和评估等，也未在试验方案中对此作出相关规定和说明；④样本试验数据汇总表对离群样本数据直接剔除，未保留相关数据；⑤临床试验方案及报告中均未阐明所用质控品、校准品来源，未见试剂的批号、规格及有效期等相关信息，或相关信息在报告和方案中前后不一致等。

3.2 监查不到位

监查与质控贯穿于整个临床试验的过程，包括申报企业的监查、机构质控、承担科室的质控［11］。有些申报企业将临床试验工作委托给第三方（合同研究组织，CRO），但目前国内CRO 参差不齐，部分CRO 都将主要的精力放在了临床试验进度上，往往忽略了临床试验的质量［12］，监查人员对整个试验流程不熟悉，监查记录不能客观、完全、真实的反映出整个临床试验的过程等各种问题。常见问题：①试验报告未对样本检测情况进行监查，或只描述“试验中存在的问题”而无“问题处理结果或反馈”；②样本复测记录表显示有多个复测样本，而监查记录中却显示无复测情况；③试验开展前未进行预实验；④临床试验中预实验的样本重复利用，预实验完成后又入组正式临床试验等。

3.3 临床试验数据的记录、保存与溯源

临床试验数据是产品安全性、有效性的评价和报告依据，也是保证临床试验数据真实、可靠的依据。常见问题：①试验机构留存记录表格无法查询试验样本采样时间、样本类型、保存条件等信息；②临床实验机构存在数据记录不完整，如无相关试剂质控品的质控信息记录、试验所用仪器设备的维护使用记录等；③院方LIS 系统中的数据与临床试验原始资或申报资料中的数据不一致，甚至在LIS 系统数据不可溯源等；④原始数据产生时间与记录上的试验时间相不一致，且在数量上和分析结论上与报告记录不一致，随意选择和篡改试验数据等。

在临床试验的实施方面，首先要根据法规的要求，制定科学合理的方案，方案应具备可操作性，应包含各种情况的处理方式。其次，应做好相关记录，做到关键信息记录真实、完整、可追溯。第三，监察员应承担监察责任，提供真实有效的监察记录。最后，临床试验报告应实事求是，合理总结分析。

3.4 样本的选择及要求

IVD 临床试验的临床样本的入选受其产品的预期用途、性能指标等的影响因此，方案中应规定严格的入组标准及排除标准。而申办方往往在样本入选的过程中流于形式，导致所入选的样本评价不够充分或与方案不一致［13］。

临床试验过程中，应注重真实性、合规性、可操作性和可溯源性［14］，保证整个临床试验全过程的完整性非常必要。高质量的临床试验是“做”出来的，而不是“查”出来的。一套完整的质量控制体系对临床试验也尤为重要，是关系整个临床试验成功与否的关键，甚至直接影响临床医生作出合理的诊断［15］。纵观整个临床试验过程，都应依照法律法规及相关政策，按照规章制度办事，遵循科学性、合理性两大基本原则，当地监管机构协助各医疗机构加强IVD 规范化管理，是提升我国IVD 临床试验研究与管理水平、临床试验质量的关键。