多粘菌素用法及药代动力学研究进展*

李 立，叶 璟，胡 蕾，谈林华

浙江大学医学院附属儿童医院外科重症监护室、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052

长期以来，医药界认为碳青霉烯类药物是治疗多重耐药（multi-drug resistance，MDR）革兰阴性菌（Gram-negative bacteria，GNB）的有效手段。随着细菌耐药性的增加，对碳青霉烯类药物耐药的GNB 越来越多。细菌耐药性导致死亡率增加、住院时间延长和医疗费用增加。根据Breijyeh 预测：到2050年，每年约有1000 万人死于耐药菌的感染，这将超过死于任何其他类型疾病的人数[1]。特别是耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的爆发给抗菌药物的选择带来了巨大挑战[2]。令人担忧的是，许多制药公司因研发及经济效益等原因已经陆续离开了抗生素市场。由于可选择药物有限，多粘菌素成为治疗MDRGNB 感染的最后手段之一。

1 多粘菌素概述

多粘菌素是由广泛分布于土壤的多粘芽孢杆菌（Bacillus polymyxa）产生的一种具有抗菌活性的阳离子多肽[3]，最早于1949 年在日本发现，具有亲水和亲脂的双亲性。根据多粘菌素化学结构的不同，可将其分为五个不同的家族成员：多粘菌素A、B、C、D 和E[4]。在临床上使用的仅有两种：多粘菌素B（polymyxin B）和多粘菌素E（polymyxin E）。目前上市的注射用多粘菌素类药物有3 种：注射用硫酸多粘菌素B、注射用硫酸粘菌素（注射用硫酸多粘菌素E）和注射用粘菌素甲磺酸钠（注射用多粘菌素E 甲磺酸钠）[5]。

粘菌素临床上一般泛指为多粘菌素E，其甲磺酸盐形式为粘菌素甲磺酸钠（Colistin Methanesulfonate，CMS）。CMS 是多粘菌素E 的前药，无抗菌活性，需要在体内转变为有活性的多粘菌素而发挥抗菌作用，主要是经胃肠外给药、雾化吸入给药或经鞘内/脑室内注射局部给药[6]。硫酸粘菌素E 国外只有口服制剂，仅国内具有注射用硫酸多粘菌素。多粘菌素B 和粘菌素的给药方式有所不同。其主要是以活性抗菌化合物硫酸多粘菌素B 的形式作静脉给药，局部给药方式有雾化吸入和鞘内注射，也可以通过局部给药用于治疗细菌性结膜炎、细菌性外耳炎和皮肤感染[5]。2013 年在意大利普拉托召开的第一届多粘菌素国际会议上，指出粘菌素剂量应使用国际单位（IU）或粘菌素基本活性（colistin base activity，CBA）的毫克数来表示[7]，一百万IU（MIU）相当于化学成分的CMS 80 mg，等于33 mg CBA。而每1 mg 多粘菌素E 相当于2.27 MIU，每1 mg 多粘菌素B 相当于10000 IU[7]。

2 多粘菌素药代动力学

药代动力学（Pharmacokinetics，PK）数据对优化抗生素的使用至关重要。在过去的20 年间，大量体外和感染动物模型的研究对阐明多粘菌素的PK 取得了重大进展[8]。

2.1 多粘菌素B

多粘菌素B 以其活性形式直接给药，静脉给药结束即可达到峰浓度，其稳定状态下血药峰浓度（Maximum Concentration，Cmax）范围为2.4～14 mg·L-1，血液中游离分数为0.42，半衰期为9～11.5 h[8]。多粘菌素B 所涉及的药物消除机制包括肾脏清除途径和非肾脏清除途径。多粘菌素B 可在肾小管重新吸收，仅约4%经肾排出[9]。尽管没有充分阐明多粘菌素B 的非肾脏清除机制，但它被认为是多粘菌素B 的主要清除途径[10]。因此肌酐清除率对多粘菌素B 的代谢影响较小，肾功能损害患者无需调整用药剂量[8]。

Wang P[11]等对46 名成年患者多粘菌素B 的药代动力学研究表明，多粘菌素B 清除率的中位数为1.786 L·h-1，分布容积中位数为6.21 L，这与Avedissian SN[12]、Thamlikitkul V[13]等报告的20.39～33.77 L 有很大不同，可能是由于样本量偏少或者群体PK 参数估值的变异性。在负荷剂量为2.0～2.5 mg·kg-1时，多粘菌素B 可以更快地达到稳态血药浓度[7]。2019 年《多粘菌素优化使用国际共识指南》推荐负荷剂量为2.0～2.5 mg·kg-1（相当于2.0 万～2.5 万U·kg-1），12～24 h 后给予维持剂量为2.5～3.0 mg·kg-1·d-1（相当于2.5 万～3.0 万U·kg-1·d-1），每日总剂量分2 次给药，每次静脉滴注维持1 h 以上，不需要根据肾功能调整给药剂量[14，15]。Manchandani、Kubin 及其同事对临床极端体重个体研究发现，总体重、分布容积及清除率之间不具有关联性[16]，这意味着肥胖患者无需基于总体重进行剂量选择，可以有效减少肥胖患者多粘菌素B 暴露，降低急性肾损伤等副作用的发生率。

2.2 粘菌素甲磺酸盐及粘菌素

与多粘菌素B 不同，粘菌素是以其非活性前药CMS 形式给药。给药后大约有2/3 CMS 直接由肾脏排泄清除，其消除半衰期2～12 h。CMS 的非肾脏清除途径之一是转化为粘菌素，约有20%或更少的CMS 在体内转化为活性粘菌素（多粘菌素E）[17]。因此不同肾功能对CMS 及转化的多粘菌素E的药代动力学有较大的影响。转化生成的多粘菌素E 在体内达到血药峰浓度大概需要7～8 h，可在肾小管重新吸收，仅1%左右经肾排出[18]。由于广泛的肾小管重吸收，形成的多粘菌素E 肾脏清除率要比CMS 低得多[8]。因为CMS 向粘菌素转化的过程持续不断，因此确定CMS 的PK 极具挑战性。

有学者对40 名健康受试者研究发现，静脉给药后CMS的血浆浓度高于形成的粘菌素浓度，CMS 在输注结束时达到其最大浓度，而形成的粘菌素血药浓度增长缓慢，大概数小时才能达到最大血药浓度[8，19]。单次CMS 给药后（2.36 mg CBA·kg-1）,CMS 和形成的多粘菌素E 的最高血药浓度分别为18.0 mg·L-1和0.661 mg·L-1。CMS 和粘菌素的半衰期（t1/2）分别为1.38 h 和4.49 h。大约62.5%的CMS 剂量在给药后24 h 内通过尿液排出，而只有1.28%以粘菌素的形式存在。多次CMS 剂量后，粘菌素在24 h 内达到稳态[19]。在未接受肾脏替代治疗的危重患者中形成的粘菌素的平均稳态血药浓度（The averagesteady-state plasma concentration，Css，avg）约为2～3 mg·L-1，血浆中粘菌素的游离分数为0.49[8，9]。

由于CMS 半衰期短，在体内转化为粘菌素的速度慢且转化率低，使用负荷剂量可以缩短达到稳态血药浓度时间，可能更有利于感染细菌的早期清除。有学者对5 名患者行静脉粘菌素治疗的研究发现，在CMS 治疗后的12～24 h 内达到粘菌素的Css，avg[20]，在针对危重患者的粘菌素PK 研究中发现，粘菌素的清除率与肾功能密切相关。在目前的剂量方案下，对肾功能良好的患者实现粘菌素Css，avg达到2 mg·L-1的目标值非常有挑战性[9]，在常规给药剂量下，当肌酐清除率＜80 mL·min-1未接受肾脏替代治疗时，＞80%的患者可以达到Css，avg≥2mg·L-1；当肌酐清除率≥80mL·min-1时，仅有＜40%患者达到Css，avg≥2 mg·L-1[9]。考虑到实现粘菌素Css，avg≥2 mg·L-1的困难性，特别是对于肌酐清除率≥80 mL·min-1且MIC＞0.5 mg·L-1的病原体感染患者，建议进行联合治疗[9，14]。

2.3 肾功能不全患者

尽管有研究表明，肌酐清除率与多粘菌素B 清除率之间的相关性较小，但目前欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA 批准的处方仍建议根据患者的肾功能调整多粘菌素B的用量。最近的几项研究数据反驳了这种做法，临床报告显示，不同肾功能状态接受相同的药物剂量，多粘菌素B 的浓度-时间曲线无明显差异，其药物暴露无显著差异[14]。调整剂量或许可减少药物的暴露，但也可能发生不良预后，甚至导致药物浓度不足及死亡率增加。

对于粘菌素而言，在肾功能严重受损的患者中，CMS 尿液排泄能力差，因此转化为粘菌素的比例更高。而需要血液透析的危重患者，在非血液透析期间粘菌素暴露量是肾功能正常患者的3 倍[21]。如果肾功能不全患者不相应的减少给药剂量，则Css，avg可能将超过2 mg·L-1。预期这将增加抗菌活性；但也会增加肾损伤的风险。

在对214 名不同肾功能状况的危重患者的PK 数据分析发现，如果粘菌素的Css，avg的目标值为2 mg·L-1，则建议负荷药量为9 MIU[9]。对于不同肌酐清除率患者，尽管EMA 和FDA 根据肾功能的不同状态给出了用药剂量建议[22]；但血药浓度个体变异大，有条件建议对患者进行治疗药物监测。

2.4 肾脏替代治疗患者

多粘菌素B 主要经过非肾脏途径代谢，基于PK 的考虑，肾功能障碍患者和肾脏替代治疗患者均无需调整每日剂量[12]。而血浆中未结合的CMS 及形成的粘菌素可以自由通过透析膜，也可能吸附在透析膜上，间歇性和连续性的肾脏替代治疗模式均可以有效清除CMS 和体内转化形成的粘菌素[9，21，23]。研究发现，血液透析期间CMS 的平均清除率在71～95 mL·min-1，粘菌素平均清除率为57～134 mL·min-1[24]。由于在大多数给药间期内血浆CMS 浓度比形成的粘菌素的浓度要高得多，因此肾脏替代治疗会显著降低血液中的CMS 的比例，粘菌素的形成会减少，从而影响粘菌素血药浓度曲线下面积[9]。因此，肾脏替代疗患者CMS 的需求剂量要比肾功能正常的患者更大。

对于间歇性血液透析患者，如果粘菌素Css，avg目标值为2mg·L-1，采用以下给药方案：在非透析日，每天以130mg CBA 的CMS 剂量给药（约395 万IU·d-1）；在透析日，每3～4 h 透析时长，再次给予CMS 40～50 mg CBA（120～160 万IU）的补充剂量。如果可能的话，在透析阶段结束后，应该同时给予补充剂量和下一个非透析间断的常规剂量。间歇性血液透析尽量在CMS给药间隔期进行，以最大程度地减少CMS 和形成的粘菌素的损失[14]。也有学者建议，在间歇性血液透析患者无透析期间，CMS 每日剂量不应超过3 MIU[21]，在血液透析期间，建议在血液透析结束后给予每日剂量的30%～50%作为补充量[25]。

连续性肾脏替代治疗（CRRT）包括连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）和连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）等几种主要治疗方式。CMS和粘菌素均可通过CVVHD[26]、CVVHDF 有效清除[23]。CRRT期间的CMS 剂量方案应通过高负荷剂量后，再根据不同的CRRT 方式和强度给予维持剂量。接受CVVH 的患者可以在高负荷量（例如900 万IU）给药后、继以300～450 万IU 每天3 次的维持剂量，负荷剂量的使用有助于更快地达到目标粘菌素浓度[27]。根据预测的药代动力学模型，接受CVVHDF 的患者适合使用1200 万IU 的负荷剂量和至少650～750 万IU的维持剂量；但是需要评估这种高负荷剂量的安全性[23，28]。

2.5 雾化吸入

由MDR GNB 引起的医院获得性肺炎感染发生率呈上升趋势，特别是在重症监护病房。尽管作了积极的全身性抗菌治疗，但是由于全身给药时肺泡上皮衬液（epithelial lining fluid，ELF）浓度低及全身不良反应，影响其发挥临床疗效。对重症患者的研究发现，在CMS 静脉给药（160 mg，1 次/8 h）后的ELF 中粘菌素浓度（9.53～1137 mg·L-1）远低于静脉血药浓度（0.15～0.73 mg·L-1）[29]。因此，对血浆粘菌素平均稳态目标浓度为2 mg·L-1的GNB 感染的肺部治疗可能比较困难[30]。

一项针对囊性纤维化患者的最新研究表明，在静脉注射CMS 后，痰液中的粘菌素的浓度极低[31]。而雾化吸入CMS（4 MIU/天），痰中形成的粘菌素浓度可以提高到10 倍以上。对重症患者的CMS 雾化研究发现，只有9%的剂量到达了全身循环，其中1.4%是以转化形成的粘菌素形式吸收，7.6%为CMS 形式。CMS 雾化吸入治疗，ELF 药物浓度可达9.53～1137 mg·L-1，远高于同一剂量静脉给药后的ELF 浓度（1.48～28.9 mg·L-1）[29]。针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌肺炎的研究结果提示，吸入CMS 后急性肾损伤的发生率显著低于静脉用药[32]，因此，雾化吸入CMS 可最大程度地增加肺部感染病灶的粘菌素暴露，对治疗肺部GNB 感染具有很大优势，同时雾化给药可降低其血浆浓度，减少全身毒副作用。

美国传染病学会建议，在应对仅为多粘菌素敏感的GNB 引起的肺部感染、或对全身治疗无反应的患者，应使用吸入联合多粘菌素静脉给药治疗[33]。目前最大的多中心回顾性研究发现，感染MDR-鲍曼不动杆菌或MDR-铜绿假单胞菌的医院获得性肺炎患者，CMS 静脉应用并联合吸入治疗其临床有效率（66.7%，47.6%，P=0.008）和微生物清除率（59.4%，41%，P＜0.001）均显著高于单用静脉治疗[34]。专家建议，多粘菌素B 50 mg 溶于5 mL 无菌注射用水中，每12 h一次；多粘菌素每次30 mg CBA，8～12 h/次，对治疗无反应的患者可考虑使用高剂量，通常可增加至每75～150 mg CBA/12 h 的高剂量吸入粘菌素[35]，这可能会增加粘菌素的肺浓度；但安全性需要更强有力的临床试验评估。目前我国尚无吸入专用的多粘菌素剂型，但《多粘菌素优化使用国际共识性指南》提出，甲磺酸盐多粘菌素E 或多粘菌素B 均适用于雾化吸入治疗[14]。《成人抗感染药物治疗下呼吸道局部应用专家共识》推荐，对于MDR GNB 所致的呼吸机相关性肺炎，如果致病菌仅对氨基糖苷类药物或多粘菌素等抗感染药物敏感，而又由于剂量相关的毒性反应无法通过增加这些药物的全身剂量来确保抗感染疗效时，可考虑在全身抗感染的基础上辅助性吸入此类抗感染药物[36]。

2.6 神经系统用药

多粘菌素类药物分子量相对较大，不易透过血脑屏障。当多粘菌素病原菌的MIC≥2～4 mg·L-1时，脑脊液浓度难以达到有效的治疗效果。静脉给药时（60000～225000 IU·kg-1·d-1）脑脊液粘菌素浓度峰值和谷值范围为0.05～0.15 mg·L-1，存在脑膜炎时分别增加至0.46～0.50 mg·L-1[37]。在中枢神经系统感染时，在脑膜无炎症及有炎症的情况下，静脉应用多粘菌素后，脑脊液中多粘菌素浓度分别为血药浓度的7%和11%[38]。因此对于全身用药48～72 h 仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的GNB（特别是不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）所致的脑室炎或脑膜炎、尤其是颅脑手术后有脑室引流、脑部有医用装置者，建议每天脑室内或鞘内注射5 mg 多粘菌素B 或12.5 万单位CMS[39]。近来多个临床研究表明，静脉治疗联合脑室或鞘内注射多粘菌素B 或CMS，较单纯静脉治疗可显著改善生存率[40]。

2.7 儿童多粘菌素药代动力学特点

随着由MDR GNB 引起的全球感染激增，粘菌素在儿科患者应用需求也在不断增加。目前FDA 和EMA 为儿科患者推荐的CMS 剂量为75 000～150 000 IU·kg-1·d-1（约合2.5～5 mg CBA-1·kg-1·d-1）[41]。FDA 和EMA 都没有建议在儿科患者中使用负荷剂量来缩短达到粘菌素稳态血浆浓度的时间[41]。

在儿科人群中，很少有关于粘菌素负荷剂量的药代动力学研究。最近有学者对5 名接受粘菌素治疗（200 000 IU·kg-1·d-1）的患儿的研究发现，只有2 名患儿粘菌素的稳态平均血药浓度Css.avg≥2 mg·L-1，其余3 名患儿粘菌素Css.avg＜1 mg·L-1。上述研究表明，按照目前的给药方案，在儿科患者中不会达到治疗浓度的粘菌素[20]。Mesini A 等[42]的药代动力学研究表明，当给予150000 IU·kg-1负荷剂量的粘菌素后，所有儿童患者都达到了Css.avg≥2 mg·L-1的目标值，因此可以考虑在儿科中使用负荷剂量。有学者对181 名患儿的回顾性研究发现，接受静脉注射粘菌素负荷剂量的患儿的急性肾损伤发生率与未接受负荷剂量的患儿之间没有差异[43]。

3 小 结

随着MDR GNB 感染的流行，被临床弃用多年的多粘菌素类药物重新回归临床。近年来在多粘菌素药代动力学以及给药策略方面已经积累了一定的经验，《多粘菌素优化使用国际共识性指南》的发表，对医生的临床用药提供了指导。但是在中国，多粘菌素B 自2017 年才上市，几乎没有来自中国患者的多粘菌素B 的PK 研究数据。在儿童和新生儿中使用多粘菌素的药代动力学数据也非常有限，负荷剂量给药方案尚存在争议，儿童及新生儿雾化给药的药代动力学研究尚存在空白。临床工作中面对的患者病理生理状态不尽相同，仅依照目前指南推荐剂量给药很难达到粘菌素目标血药浓度，并且存在一定的安全隐患。因此，当前迫切需要完善药代动力学和安全性试验，指导临床用药。