噬菌体在无抗养殖领域的应用

彭拥军 杨月

（湖北省潜江市畜牧技术推广站 433100）

“2020 年7 月1 日，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂(中药类除外) 的商品饲料”，在畜禽行业减抗、替抗的大浪潮中，酸化剂、植物精油、益生菌、抗菌肽、中兽药等替抗产品不断涌现。其中，噬菌体也逐步在畜禽替抗市场上崭露头角，其独特生物抗菌特性有广阔的市场前景。我国是一个畜牧业大国，抗生素长期在养殖业的滥用导致病原菌耐药非常严重，而噬菌体技术必然是解决这一难题的一个重要研究方向，下面就此为话题和大家交流。

1 噬菌体简介

噬菌体在自然界中广泛存在，是一种可以感染细菌、真菌、藻类、放线菌或螺旋体等微生物病毒总称。像其他病毒一样，噬菌体自身缺乏必要的细胞结构和酶系统，其生命周期必须在细菌内完成，也被称为细菌“寄生虫”。

2 生物抗菌

兽医临床杀灭细菌的方法有多种，大致分为物理法、化学法和生物法。噬菌体抗菌属于生物灭菌法：噬菌体吸附宿主细胞、注入自己的核酸、利用宿主细胞的成分复制出DNA 和蛋白质外壳、组装病毒粒子后从宿主细胞释放……这一周期不仅实现了噬菌体的繁殖，也最终裂解了宿主细胞。

3 噬菌体的特点

3.1 无药残

噬菌体抗菌机理独特，主要通过侵染作用将病原菌杀灭，归属于生物抗菌法，和抗生素的化学抗菌机理相比，噬菌体的抗菌过程不会产生药物残留，非常适合当下无抗养殖的趋势。临床研究表明，噬菌体在侵染靶细菌后，自身会以靶细菌为载体，利用细菌体内的细胞器进行核酸复制和蛋白质外壳的合成，最终重新组装成新的子代个体，这些子代个体可以重新侵染新的病原菌，从而将体内有害菌清除。清除过程中噬菌体也有自然衰亡的过程，不会产生药物残留[1]。

3.2 安全性好

噬菌体侵染细菌的专属性很强，如侵染大肠杆菌的噬菌体就不会对沙门氏菌产生侵染作用，同理，对沙门氏菌有侵染作用的对其他种类的菌也不会产生侵染。这个专属性强的特征使得畜禽动物食用后在消化道内不会对原本存在的益生菌造成伤害。相较于化学药物，其使用剂量上很少有限制，即使超出临床推荐剂量的数倍使用也不会发生中毒，对动物的生产性能无不良影响，但化学药物在使用时如果超出较大剂量会表现出毒副作用，严重的还会导致畜禽死亡。

3.3 疗效更彻底

噬菌体由于抗菌机理独特，侵染后病原菌裂解可以释放出更多的子代噬菌体，这些子代噬菌体又会重新寻找下一个病原菌作为目标进行侵染，只要动物体内有病原菌存在，这些噬菌体就会不断侵染和裂解，直到将体内的有害菌彻底杀灭完。这个过程类似于一次机体净化过程，在疗效方面更加彻底。而抗生素治疗时，病原菌对药物的浓度和作用时间比较依赖，疗程和使用剂量不够时会出现效果不明显，还有些疾病在停药后很容易出现复发情况，噬菌体相比于化学药物治疗会更加彻底[2]。

4 噬菌体面临的问题

噬菌体虽然有诸多优点，但其本身也有一些问题。

4.1 血清型要求严格

虽然噬菌体专属性强的特点给其临床应用带来了安全性，但这个特点也是临床推广中的一个弊端，因为即使是同一种致病菌的噬菌体，其对血清型也会有一定要求，当血清型不符合时，治疗效果不确切。如大肠杆菌临床常见的致病性血清型可达数十种，而我国幅员辽阔，不同省份、地区及不同的养殖场很容易出现血清型差异，这就造成临床治疗疾病时，在这个养殖场使用有效的噬菌体换一家养殖场使用时效果就不一定显著。

4.2 噬菌体的活性

噬菌体本质是一种病毒，而病毒也是一种有生命的微生物，只有在存活的前提条件下才能发挥侵染作用。噬菌体在推广应用过程中，对运输、储存和使用的要求较高，如果运输和储存的环境温度过高，噬菌体很容易出现活性下降。另外，噬菌体在存放过程中都有一定的保质期，这个保质期主要根据其活性来评判，相对来讲要比化药抗生素短很多。温度、湿度、酸碱度等是影响噬菌体活性的最大因素，含有噬菌体的产品在使用过程中一定要考虑这些因素的影响。

4.3 体内环境的代谢

目前噬菌体能否被肠道吸收并进入机体内环境发挥作用还存在一定争议。如果病原菌感染部位在消化道，则通过口服方式噬菌体可以直达病灶起到抗菌作用。如果感染的病原菌在血液或组织中，口服后还需要经肠黏膜细胞吸收才能进入机体内环境，这就会产生两个问题，一个是噬菌体本质是病毒，这是一种大分子蛋白和核酸构成的生物体，能否通过肠道黏膜吸收是个问题。另一个是即使有一部分能进入机体，那么体内免疫系统是否会作为异源性物质将其灭活，这些都需要进行深入研究[3]。

5 临床应用

5.1 生产高品质畜牧产品，减少经济损失

EpiBiome 是一家位于美国加州的精准微生物工程公司，致力于寻找特定噬菌体，目前开发的噬菌体混合物制剂已解决了奶牛乳腺炎的问题。当奶牛换上乳腺炎后，用抗生素治疗，也就意味着这头奶牛的“产品” 将不能食用，而采用噬菌体混合物制剂解决了因抗生素使用带来的损失，这一方法每年将减少全球乳制品行业350 亿美元的损失。

5.2 畜禽病原净化及疾病的治疗

青岛诺安百特生物技术有限公司的噬菌体产品有口服溶液制剂、喷雾制剂、固体添加剂等多种类型。其针对家禽养殖研发生产的系列产品诺安清、诺安净、诺安沙等，可代替抗生素治疗家禽沙门氏菌、大肠杆菌和魏氏梭菌等细菌性感染，系统解决细菌性家禽腹泻。作为国内为数不多的集研发、产销为一体的噬菌体专业生产企业，目前诺安百特已建成全国最大的噬菌体生产毒株库之一，其毒株储备种类繁多，涉及面广。针对不同用户的需求，诺安百特差异化地开发出了覆盖当前主要流行菌株的噬菌体“标准产品”，以及针对规模化企业定制化生产服务。

5.3 解决抗生素耐药性问题

抗生素在临床使用过程中很容易出现耐药情况，这是由于长期大剂量不合规使用抗生素造成的，但我国整体养殖水平偏低，很多落后地区对抗生素的依赖度还很强，短时间内无法改变现状。当出现耐药时，将抗生素和噬菌体一起配合使用就能完美解决耐药性问题。可谓是化学抗菌法和生物抗菌法相结合，二者共同起增效作用。

6 结语

当前我国兽用噬菌体市场还处于初级发展阶段，但随着市场对畜禽产品品质要求的不断提高，国家检验检疫部门对畜禽产品抗生素残留检测越来越严格，畜禽养殖从减抗、限抗到无抗必将是大势所趋，而无毒无害、无药物残留，能有效防治畜禽疾病的噬菌体也将作为新兴替抗产品，在畜禽疫病防治、保健和促生长等方面发挥越来越大的作用，从而生产出绿色、优质、健康、安全的产品，助力我国畜牧业向着健康可持续方向发展。