研究HbA1c、Cys-C和β2-MG联合检测在2型糖尿病肾病早期的诊断价值

谢仟卫

广东省河源市和平县人民医院检验科，广东河源 517200

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种发生率较高的内分泌代谢性疾病，其主要特征为高血糖，近年来，随着饮食结构、生活方式的转变，其发病率也明显提高[1]。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是最严重、发生率最高的一种T2DM并发症，属于全身性微血管病变，主要表现为早期肾体积增大、肾小球硬化、肾小球滤过率增加，出现蛋白尿，随着病情的进展，可发展为肾衰竭，致残、致死率较高[2]。有研究显示，T2DM病程越长，DN发生风险越高，其中，20年以上病程的患者DN发生风险高达90%以上[3]。同时，由于DN发病隐匿，当出现蛋白尿表现时，往往已经发生了不可逆转的肾功能损害，尿清蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）是诊断DN的重要依据，但可能受饮食、尿路感染、运动等因素影响，因此，迫切需要更加有效、准确的DN早期诊断指标[4-5]。研究发现，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血清胱抑素（Cystatin C，Cys-C）、β2微球蛋白 （β2-microglobulin，β2-MG）对DN早期诊断具有重要意义[6]。因此，该文将对2019年3月—2021年3月在该院治疗的患者联合检测HbA1c、Cys-C、β2-MG，并分析其对DN的早期诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院治疗的78例DN患者作为DN组。纳入标准：①合《糖尿病肾病防治专家共识（2014版）》得到明确诊断，微量白蛋白含量30～300 mg/24 h，或20～200μg/min。②临床资料完整，沟通理解能力正常；③已签署知情同意书。排除标准：①自身免疫性疾病患者；②心脑血管、肝、肺等脏器功能障碍患者；③泌尿系统疾病患者；④恶性肿瘤患者；⑤急性感染患者等。根据病情严重程度，将其分为轻度DN组以及中重度DN组。轻度DN组（微量白蛋白尿20～200 g/L）38例，男17例，女21例，年龄36～78岁，平均（58.69±9.96）岁。中重度DN组（微量白蛋白尿≥200 g/L）40例，男18例，女22例；年龄37～79岁，平均（59.79±9.55）岁。同时选取50例单纯T2DM患者作为T2DM组，男22例，女28例；年龄34～76岁，平均（58.13±9.22）岁。选取50名健康体检者作为健康对照组，男23名，女27名；年龄33～75岁，平均（57.78±8.98）岁。各组患者上述基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该次研究已经过伦理委员会审批。

1.2 方法

使用仪器：日本日立LABOSPECT008AS全自动生化分析仪、湖南永和阳光糖化血红蛋白分析仪。Cys-C、β2-MG试剂盒均由北京乐普公司提供，HbA1c试剂盒由湖南永和阳光公司提供。Cys-C、β2-MG采取免疫比浊法检测，HbA1C采取高效液相色谱法检测。所有项目均严格按照说明操作。于晨起时用干燥管采集空腹静脉血3.0～5.0 mL，离心处理，时间10 min，转速3 000 r/min，随后取上清液检测Cys-C、β2-MG，用EDTA管采集静脉血检测HbA1c。

1.3 观察指标

①对比DN组、健康对照组的血清各项指标。②对比T2DM组、轻度DN组、中重度DN组、健康对照组的血清各项指标及UAER。③分析各项血清指标与UAER的相关性。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 DN组、健康对照组血清各项指标对比

与健康对照组对比，DN组患者的Cys-C、β2-MG、HbA1c水平更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 DN组、健康对照组血清各项指标对比（±s）

组别 Cys-C（mg/L） β2-MG（mg/L） HbA1c（%）健康对照组（n=50）DN组（n=78）t值P值0.72±0.17 2.44±0.23 44.830＜0.05 1.11±0.22 4.66±0.68 35.572＜0.05 5.22±0.34 8.55±1.99 11.698＜0.05

2.2 各组血清各项指标及UAER水平对比

中重度DN组患者Cys-C、β2-MG、HbA1c、UAER水平最高，其次为轻度DN组、T2DM组，均明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 各组血清各项指标及UAER水平对比（±s）

注：与健康对照组对比：a P＜0.05；与T2DM组对比：b P＜0.05；与中重度DN组对比：c P＜0.05

组别 Cys-C（mg/L） β2-MG（mg/L） HbA1c（%） UAER（mg/24 h）健康对照组（n=50）T2DM组（n=50）轻度DN组（n=38）中重度DN组（n=40）0.72±0.17（1.02±0.18）a（1.27±0.21）ab（5.48±0.37）abc 1.11±0.22（2.77±0.29）a（4.45±0.39）ab（7.22±0.53）abc 5.22±0.34（6.89±0.32）a（8.44±0.23）ab（16.25±3.33）abc 7.50±1.49（12.22±1.79）a（133.33±43.23）ab（505.58±172.73）abc

2.3 相关性分析

相关分析结果显示，Cys-C、β2-MG、HbA1c与UAER水平均存在正相关（r=0.702、0.744、0.779，P<0.05）。

3 讨论

DN是一种具有极大危害性的T2DM慢性并发症，是全身微血管病变的重要表现，主要表现为渐进性肾功能损害、蛋白尿、水肿、高血压等症状，进展至晚期可能引起肾功能衰竭，威胁患者生命[7]。据调查显示，2008年，我国20岁以上人群的T2DM患病率约为15.5%。而随着T2DM患病人数的增长，DN发生率也显著提高，有研究显示，20%～30%的T2DM患者可发展为DN。目前，DN已经成为仅次于肾小球肾炎的第二大导致终末期肾病的病因。从DN的病理基础上看，肾脏微血管病变是其最主要的病理基础，因此，早期诊断其微血管病变是临床诊断的关键。同时，一般认为，早期诊断并治疗DN可延缓病情进展，逆转肾功能损伤，改善患者生活质量，降低患者病死率。因此，迫切需要探索可靠的诊断指标判断并评估患者病情。UAER是DN诊断的主要依据，但UAER检测需要受检者维持正常的生活方式及饮食，通过留取24 h尿液进行检测，操作较为复杂，且容易受到相关因素影响，具有较高的误诊率[8]。尿素氮（blood Urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）虽然能够反映肾小球滤过状况、肾功能，但在病程早期，因肾脏储备能力较强，因此BUN、Scr变化不明显[9]。近年来，有证据表明，Cys-C、β2-MG、HbA1c等指标在DN诊断中也具有一定价值，且相关研究也越来越多[10]。因此，该文对Cys-C、β2-MG、HbA1c的联合检测价值进行了分析。

Cys-C的分子量为13.3 kD，是一种低分子蛋白质，由122个氨基酸组成。机体在正常情况下，机体核细胞会以恒定速度生成Cys-C，并能够经肾小球滤过，于肾小管分解[11]。由于肾脏是Cys-C清除的唯一通道，因此一旦肾功能受损，则会降低肾小球滤过率，导致Cys-C水平异常升高。因此，进行Cys-C水平检测，可了解肾功能损伤状况。有研究显示，Cys-C对DN具有较高的灵敏度、特异度以及准确度，约为86.96%、90.26%、85.24%[12]。分析其临床特征：①Cys-C是一种生成量稳定的内源性物质；②Cys-C为终末代谢产物，因此不会与血浆蛋白结合；③Cys-C仅能经肾脏排泄，且能够通过肾小球不被重吸收。因此，从整体上看，Cys-C是较为理想的DN诊断指标，但对于早期轻度DN患者，单纯应用Cys-C往往无法取得理想的诊断效果，因此还需要与其他指标联合检测[13]。

β2-MG是一种由小分子球蛋白，由淋巴细胞、血小板产生，相对分子质量11 800，由100个氨基酸残基组成，在尿液、脑脊液、血浆、初乳、唾液中均有分布[14]。β2-MG可通过肾小球滤过膜，并由肾近曲小管重吸收、分解，形成氨基酸。一般情况下，β2-MG合成、释放均非常恒定，且几乎不受性别、年龄、肌肉量等干扰，不与血浆蛋白结合，99.9%均会被近曲小管重吸收、分解，经肾脏排出的β2-MG量极其微少，但一旦发生肾小球滤过功能受损、滤过负荷增加时，β2-MG量会显著增加，且其水平可反映病情严重程度，其水平越高，提示肾功能损伤越严重[15]。以往有研究显示，β2-MG诊断DN的灵敏度、特异度、符合率约为84.50%、94.00%、86.40%。但慢性肝炎、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等疾病也会造成β2-MG水平升高，因此一般建议与其他指标联合检测[16]。

除Cys-C、β2-MG外，HbA1C对反映微小血管病变也具有积极作用，作为一种血红蛋白非酶促糖基化反应产物，该指标常用于评估DM血糖控制情况[17]。HbA1C是判断血糖控制效果的金标准，可反映患者检测前8～12周的血糖平均水平，同时可提示肾脏微血管损伤。以往有研究指出，HbA1c为DN发生、发展的独立危险因素，可提示肾脏微血管损伤，且其水平越高，则反映肾脏微血管损伤越严重[18]。分析其原因，可能是由于高HbA1c会导致红细胞携氧能力、释放氧能力下降，肾脏在缺氧状态下可出现损伤[19]。同时，高HbA1c还会影响红细胞变形能力，增加血液黏度，造成血管内皮细胞，并增加内皮细胞对同型半胱氨酸损伤的敏感度，从而诱发并加重DN[20]。在该次研究中，与健康对照组对比，DN组患者的Cys-C（2.44±0.23）mg/L、β2-MG（4.66±0.68）mg/L、HbA1c（8.55±1.99）%水 平 更 高（t=44.830、35.572、11.698，P＜0.05）；中重度DN组患者Cys-C（5.48±0.37）mg/L、β2-MG（7.22±0.53）mg/L、HbA1c（16.25±3.33）%、UAER（505.58±172.73）mg/24 h水平最高，其次为轻度DN组、T2DM组，均明显高于健康对照组（P＜0.05）；相关分析显示，Cys-C、β2-MG、HbA1c与UAER水平均存在正相关（P＜0.05）。可见HbA1c、Cys-C、β2-MG对DN发生及病情进展具有评估价值，且与UAER水平存在正相关，在临床诊断时，可联合检测以上指标，协助早期DN的临床诊断。

综上所述，HbA1c、Cys-C、β2-MG在DN诊断及病情评估方面具有较高价值，且轻度DN患者即会出现明显改变。