“鸡尾酒”疗法在人工全膝关节置换中的应用进展

张立超，李健，徐闯，曹恒，王林伟，黄开越，马明亮，刘明廷

人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是治疗骨关节炎终末期最有效的方法，能够起到恢复膝关节功能、改善患者生活质量的作用。但是膝关节置换术后早期常伴有剧烈疼痛，往往会限制患者进行术后功能锻炼，甚至会引起下肢深静脉血栓等并发症［1］。由于TKA在骨科手术中具有创伤大、难度高的特点，因此术后疼痛、术后出血在TKA中是难以避免的。并且相关研究表明TKA围术期失血量可达700 mL，容易导致患者术后贫血，延长恢复时间［2］。所以对于如何控制围术期失血量和减轻疼痛是TKA手术围术期当中应当首要处理的问题［3］。“鸡尾酒”（Cocktail）疗法最早由Bianconi等［4］提出并应用于TKA中，最常规的组成方式为局麻药、非甾体类消炎药以及肾上腺素的联合配方［5］。普遍认为“鸡尾酒”局部浸润注射或关节腔灌注治疗应用于TKA中，能够有效缓解TKA术后疼痛，减少出血量。本文对相应的标准进行了研究，总结了药物的组成、剂量及给药方法和疗效评价，为以后的临床研究提供参考。

1 “鸡尾酒”配方

目前，“鸡尾酒”疗法的配方及剂量尚未达成共识，且未形成统一的标准，现多采用的是一种局麻药，一种非甾体类消炎药以及肾上腺素，主要用于TKA关节囊周围注射或灌注，可有效减轻患者术后疼痛及出血量。TKA术中常用的“鸡尾酒”配方包括［6-11］：①氨甲环酸（0.5 g）、罗哌卡因（10 mL）、地塞米松（5 mg）、肾上腺素（0.15 mg）；②氨甲环酸（1 g）、罗哌卡因（10 mL）、肾上腺素（0.1 mg）；③氨甲环酸（1 g）、罗哌卡因（10 mL）、肾上腺素（0.1 mg），甲泼尼龙（40 mg）；④氨甲环酸（3 g）、罗哌卡因（10 mL）、阿米卡星（0.4 g）、甲泼尼龙（40 mg）；⑤罗哌卡因（100 mg）、倍他米松（5 mg二丙酸倍他米松及2 mg倍他米松磷酸钠）+吗啡（10 mg）

2 “鸡尾酒”药物作用机理

“鸡尾酒”疗法的主要目的是消除疼痛的刺激与传导，从源头上阻止疼痛的产生，从而控制术后疼痛、利于术后功能锻炼。其常用配方药物作用机理总结如下。

局麻药：罗哌卡因具有收缩血管、对心脏毒性小及在低浓度时就可将感觉与运动神经阻滞分离等优点，故其是最常应用于临床的局麻药。其属于长效酰胺类局麻药，主要作用机制是提高神经冲动电阈位，抑制电位去极化速度，以及延长动作电位的不应期。

阿片类药物：如吗啡等，当其应用于关节腔局部浸润时，可以增加镇痛效果，延长作用时间，同时减少其恶心呕吐、嗜睡等副作用。Tanaka等［12］认为相比于全身应用吗啡而言，局部应用吗啡不但可以明显减少产生的中枢性不良反应，而且还能产生更为持久的镇痛作用。在动物研究中，阿片类药物的外周给药可降低伤害性信号以及炎性介质的产生［13］。

肾上腺素：属于儿茶酚胺类药物，其作用原理是通过血管收缩作用延缓止痛药的吸收代谢、减少出血，从而能够在镇痛、减少出血的同时降低局麻药物中毒的可能性；由于其具有收缩小血管特性，所以应避免皮下应用肾上腺素，以免引起皮肤缺血坏死及切口愈合不良。尽管局部麻醉药加用肾上腺素可降低TKA术后患者的疼痛评分［14］，最近Kong等［15］随机对照试验结果认为，肾上腺素在TKA后联合罗哌卡因关节腔注射使用对术后急性疼痛控制和阿片类药物的使用没有任何影响。

类固醇类激素：较为常用的有倍氯米松、甲泼尼龙等，其发挥镇痛作用的机制主要是抑制肥大细胞等炎性细胞的聚集，减少TNF-α等炎性介质的释放，减缓了疼痛应激过程中瀑布样级联放大效应。张鑫［16］等研究发现应用含有倍他米松的“鸡尾酒”疗法进行膝关节周围浸润注射，能够更有效地缓解患者TKA术后的早期疼痛，有利于患者早期康复锻炼，使膝关节功能恢复更好。刘沛等［17］将初次单侧关节置换的患者分为A、B两组，A组“鸡尾酒”配方中含倍他米松注射液，B组不含倍他米松，通过研究发现，A组VAS评分明显低于B组（P＜0.05），且在术后的1～3天，A组膝关节最大屈曲度数均大于B组（P＜0.05），所以在初次膝关节置换术中，关节周围浸润注射含倍他米松的“鸡尾酒”可更有效缓解术后疼痛，改善膝关节功能，且不增加并发症的发生率。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）：可以抑制关键前列腺素（PG）的合成从而减少炎症介质的释放，此外还可以降低外周疼痛感受器的阈值及阻断疼痛信号的传递，并且关节腔局部注射非甾体类药物在增强镇痛效果的同时并未增加胃肠道反应等不良反应。Gramk等［18］通过研究表明，在关节周围“鸡尾酒”中包含NSAID可能有助于减少对手术的炎症反应，并最终减轻术后疼痛。

3 “鸡尾酒”注射部位及使用方法

Biedert等人［19］研究认为，在内外侧副韧带、髌腱、鹅足和半月板股韧带对疼痛刺激最为敏感。滑膜和外侧关节囊相比较而言敏感性中等，敏感性最低的是前十字韧带的中央部分。“鸡尾酒”配方药物治疗围手术期疼痛多为膝关节周围局部给药，也可在手术中向膝关节周围关节囊、周围皮下组织及关节腔中多点注射［20］。“鸡尾酒”配方药物也可行关节腔内灌注，包括可于术中封闭关节囊后，穿刺注入。相比于关节局部浸润组，关节腔内灌注疗法镇痛效果可能更好，更有利于关节的快速恢复［21］。

4 “鸡尾酒”疗法在人工全膝关节置换术中疗效

TKA的手术主要目的是改善OA终末期患者的生活质量，使其恢复良好的关节功能、减少关节的疼痛。“鸡尾酒”疗法用于治疗TKA术后疼痛，能够起到明显缓解作用，有助于患者围术期快速康复。

“鸡尾酒”疗法的应用方式是多种多样的，目前其应用最广泛的是关节腔周围注射疗法，其原理是通过多点浸润注射于内外侧副韧带等对疼痛刺激较为敏感区域，从而起到减缓疼痛的作用。Sreedharan等［22］入选了同时接受双侧TKA治疗的100例患者，并在术中右膝进行了关节周围“鸡尾酒”注射（干预），左膝进行了生理盐水注射（对照）。研究结果表明关节腔周围“鸡尾酒”注射不仅有助于缓解疼痛，而且有助于早期康复和功能恢复。Vaishya等［23］在他们的研究中也得出类似结论，在比较了使用与不使用“鸡尾酒”的两组TKA手术后，发现在TKA术后6、24、48和72 h，注射“鸡尾酒”的患者报告的术后疼痛记录明显减少。

相比较而言，“鸡尾酒”的关节腔灌注疗法应用于TKA是目前比较新颖的应用方式，操作要比传统局部浸润疗法简单，且神经血管损伤几率更小。主要方法为在关闭关节囊后，于髌上囊切口处穿刺注入“鸡尾酒”混合液，同时需要尽可能保证切口处无明显渗液。吴厦［24］等按照“鸡尾酒”注射途径的不同统计了需要行TKA患者102例，将其分为灌注治疗组及浸润治疗组，分析两组患者术后血红蛋白及膝关节疼痛评分的差异，通过研究后发现虽然灌注治疗组在术后减少隐性出血等方面较浸润治疗组没有明显差异，但是其远期镇痛效果要比浸润治疗组有更好的疗效。

近期也有研究者将“鸡尾酒”应用于骨膜下注射。由于骨膜外层是致密的纤维结构，能够很好地防止“鸡尾酒”外流，并且骨膜内层含有丰富的无髓鞘神经纤维和小血管对局麻药非常敏感，所以骨膜下应用具有可行性。Wang［25］等将TKA的患者分为“鸡尾酒”局部浸润组和骨膜下注射组，相比较于局部浸润组，骨膜下注射“鸡尾酒”疗法能够显著缓解疼痛和减少失血。

“鸡尾酒”减少围术期出血的基本原理是促进小动脉的平滑肌收缩，从而最大程度地减少关节内出血并延长药物在局部起作用的时间。在这方面，“鸡尾酒”中的肾上腺素成分尤为明显。理论上，肾上腺素可引起血小板聚集和血小板刺激释放凝血因子，还能诱发外周血管收缩，从而达到良好的止血效果。目前研究认为肾上腺素促凝血作用主要通过以下两个方面实现：首先，它减少了脾脏中的血小板运输时间，并通过a-肾上腺素激活增加了血小板凝集，从而使血小板计数增加了20%～30%；其次，肾上腺素可以通过β-肾上腺素激活促进多种凝血因子的释放，例如纤维蛋白原等［26］。Teng等［26］报告，肾上腺素可以显著减少TKA术后出血量而不会增加术后下肢静脉血栓的发生率。Liu等［27］将研究对象分为静脉注射肾上腺素和氨甲环酸（TXA）组（IV组）、局部注射肾上腺素和TXA组（TP组）和单独使用TXA组（CT组）作为对照。研究结果显示IV组、TP组和CT组的平均总失血量计算值分别为631.2 mL、760.5 mL和825.6 mL，表明肾上腺素和TXA联合给药在减少围术期出血量较单用TXA更有效。术后血红蛋白（Hb）下降也是评价“鸡尾酒”治疗术后出血的重要指标，齐凡［28］等通过研究发现关节腔内注入肾上腺素与环磷酰胺和关节腔内注射环磷酰胺相比，加入肾上腺素可明显地减少术后3天的血红蛋白下降值。王娟［29］等研究结果表明局部应用TXA和肾上腺素能够有效的减少术后失血量，没有出现与局部应用TXA和肾上腺素相关的严重不良反应。以上的研究结果均表明，肾上腺素能显著减少术后出血量，而不会增加术后下肢静脉血栓等并发症的发生率。

5 “鸡尾酒”疗法的局限性

“鸡尾酒”疗法的配方药物配方及剂量尚未达成统一标准。配方药物中最基本药物为局部麻醉药，至于多少局部麻醉药才能产生最佳的治疗效果目前没有统一标准，并且由于个体对局麻药毒性的敏感性各不相同，最大安全剂量的局麻药也没有相应标准。虽然局麻药引起的全身毒性反应相对较少，但由于接受TKA的患者通常都是患有各种内科疾病的高龄患者尤其是在患有肾脏和肝功能不全的重症患者，大剂量使用可增加局麻药中毒的风险［30］。另外，由于“鸡尾酒”疗法的药物疗效维持时间较短，不能够起到长时间的镇痛作用，阿片类镇痛药物的需求并没有减少［31］。

6 小结

“鸡尾酒”配方药物用于TKA镇痛及止血，可以有效减轻患者术后的痛苦，有助于患者的快速康复。但是由于“鸡尾酒”配方没有形成统一的用药标准及共识，所以其临床应用仍需进一步深入研究，提供更有利于患者膝关节快速康复的术后镇痛方法。