心肌肌钙蛋白T在慢性肾脏病心血管并发症中的研究进展

杨 静 任星峰

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)已经成为继高血压、糖尿病等疾病之后又一危及人类健康的慢性病。在过去的十年中，CKD的发生率稳步增长，已经与糖尿病人口的快速增长同步[1]。同时，肾功能恶化程度与心血管病死率的显著增加有关[2]。一项针对100万余人的随访研究表明，与肾功能正常者比较，肾功能轻中度下降者病死率增加20%，心血管事件增加40%。CKD患者中心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)升高已经普遍存在，cTnT是心肌损伤的重要标志物，终末期慢性肾脏病病死率是正常人群的10～30倍， 主要的死因就是心血管并发症。因此了解cTnT的生物学特性及其在CKD中升高的机制，探讨其与心血管并发症的相互关系、预后价值及意义，对转变临床诊疗手段、提高慢性肾脏病患者生存率十分重要。

一 、cTnT的生物学特性

肌钙蛋白由3种不同的蛋白质组成，包括cTnT、肌钙蛋白I(cTnI)及肌钙蛋白C(cTnC)，在心肌和骨骼肌中表达，由不同的基因编码。心肌肌钙蛋白是调节横纹肌收缩且对钙离子敏感的分子开关[3]。这些蛋白可以形成复合体，复合体蛋白的发育异构体改变、选择性剪接和各种翻译后修饰可以调节心脏的微收缩。心肌肌钙蛋白T基因(TNNT2)位于第1染色体(1q32.3)，全长17kb，由17个外显子和16个内含子组成。cTnT的相对分子质量为37kDa，其从细胞释放是以T-I-C复合体和免疫活性片段的形式，但是cTnI是以I-C和T-I-C复合体的形式释放，与cTnT比较，cTnI一经释放就被不同的化学反应修饰，最终cTnI的检测受到影响，而cTnT在血浆中存留时间更长，更加容易检测。在心肌细胞完整的情况下，cTnT不能入血循环，当心肌细胞缺血、损伤、坏死时cTnT入血，首先释放入血的是游离型，此后结合型与肌原纤维分离并持续释放入血，在发病后3～4h内即可测得，24h达高峰，升高持续时间长达2周，其释放量与心肌损伤的程度呈正比。

二、cTnT在CKD中升高的机制

CKD患者中cTnT的慢性、低水平的释放可能存在多种机制，如左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)、肾清除减少、心肌微小梗死、内皮功能障碍介导的心肌损伤、微血管病变、维生素D(vitamin D)水平缺乏及尿毒症性心肌病等因素。

1.左心室肥厚：肾功能不全患者常有左心室肥厚，无急性心肌缺血的终末期慢性肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)左心室肥厚与cTnT的升高存在正相关性[4]。在CKD患者循环中，cTnT的水平是病理性左心室肥大的预测指标。肌钙蛋白升高可能与病理性左心室肥大及贫血有关。首先，LVH可以改变心肌细胞通透性，导致cTnT的释放增加。其次，左心室肥厚可以引起心肌耗氧量增加，加之冠状动脉储备减少，导致亚临床心肌缺血或者损伤，致使cTnT的升高[5]。几项相关横断面研究亦证实，cTnT的升高与eGFR降低、左心室重量增加、左心室肥厚之间存在相关性[6]。

2.肾清除受损:在慢性肾脏病中，血清cTnT升高的另一原因可能是肾清除受损。cTnT被分割成足够小的分子(<18kDa)，足以被健康人群的肾脏清除[7]。但在CKD患者中肾脏受损导致清除功能降低，使cTnT片段积聚，所以在慢性肾脏病患者的体内会存在低水平的cTnT。Muslimovic等[8]研究发现，肾脏确实对血浆cTn具有清除作用。Fridén等[9]的报道研究结果亦表明，在低水平的cTnT情况下，cTnT可被肾脏清除，且肾小球滤过率与cTnT低水平升高之间具有相关性。在健康人群中，由于心肌细胞氧化应激的存在，血浆微量cTnT是正常微丢失的结果[10]。肾功能受损、肾清除率降低使cTnT的浓度积累，从而导致cTnT的可检测浓度增加。肾移植术后cTnT的水平降低及血液透析可能降低cTnT的水平也证实了这一点[11]。然而，此观点尚存在少数争议，有研究者并不完全认同[12]。

3.心肌微小梗死：ESRD患者冠状动脉硬化的发生率较高，微小梗死更加容易发生，血清cTnT的升高可能是因为发生临床上无症状的微小梗死导致心肌细胞损伤[13]。cTnT升高的患者的确存在这种病理性微梗死，CKD患者cTnT指标对心肌微小梗死具有预示意义[14]。van der Linden等[15]研究指出，除肾脏清除以外的因素，很可能存在这种亚临床心肌损伤导致肌钙蛋白的释放增加，从而导致cTnT水平的升高。

4.骨骼肌分泌：关于CKD患者体内的cTnT升高，不能排除尿毒症诱导骨骼肌分泌的可能性。研究显示，骨骼肌病会导致cTnT水平升高[16]。但骨骼肌损伤患者的临床变化与血清cTnT升高之间没有确切的联系，因此对于CKD患者体内cTnT的升高源于骨骼肌的说法尚存在争议[17]。

5.成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)：Reindl等[18]研究显示，cTnT水平与FGF-23之间存在相关性，而LVH介导了这一关系。FGF-23水平升高与CKD的进展独立相关，与ESRD心血管事件高风险、高病死率相关。FGF-23是一种最近发现的磷酸盐代谢激素调节剂，主要由骨骼中骨细胞合成分泌，少数由成骨细胞和软骨细胞分泌。FGF-23水平升高被认为是心血管疾病的一种危险因素，其通过刺激肾脏分泌磷酸盐以及减少维生素D的水平，进而维持正常的磷酸盐稳态。FGF-23水平的升高同时激活心肌钙调神经磷酸酶、活化T细胞核因子导致心肌肥厚[19]。表明FGF-23不止是一种心脏生物学标志物，更是导致心肌损伤、cTnT升高的一种介质。

6.维生素D缺乏：有研究指出，维生素D缺乏可能与cTnT水平升高有关，维生素D缺乏可导致左心室肥厚和心血管疾病[20]。在一项小型的临床试验中，补充维生素D可以使血压、左心室肥厚和炎性细胞因子水平降低。维生素D缺乏和cTnT水平升高之间的机制可以从以下两个方面进行解释，首先，维生素D可以抑制心肌细胞的肥大，维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括维生素D1～D5，骨化三醇是维生素D的活性形式，即1,25(OH)2D3。据既往研究显示，内皮素能刺激新生大鼠的心肌细胞肥大，而骨化三醇可拮抗心肌细胞的肥大，骨化三醇通过增加AMP活化蛋白激酶的磷酸化水平和抑制哺乳动物雷帕霉素复合物靶蛋白的磷酸化水平而促进细胞的正常自噬功能，可显著减轻心肌重构和心肌细胞凋亡，改善心功能[21]。研究表明，骨化三醇有消除心肌肥厚的作用[22]。但对于其具体机制目前尚不清楚，维生素D是通过维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)还是通过减少全段甲状旁腺激素来减轻心肌肥厚还未证实。在心血管系统中许多发挥重要作用的细胞都具有细胞特异性和基因调控的功能，其表达VDR，对维生素D的活性产物做出反应，这些细胞包括心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、吞噬细胞和分泌肾素的球旁细胞。其次，维生素D对动脉血管有一定的作用影响。一项来自国外的研究结果指出，维生素D具有改善内皮功能障碍，防止血管和心肌重塑，改善血压参数，降低左心室肥厚的风险，减缓肝纤维化，减少动脉粥样硬化的风险，减少胰岛素抵抗，影响炎症和免疫等作用[23]。因此，在维生素D缺乏的情况下，可能诱导心肌损伤，导致cTnT水平的升高。

7.血管内皮细胞功能障碍：L-精氨酸是人体一种非必须氨基酸，具有保护内皮细胞的功能，可与非对称性二甲基精氨酸竞争性的结合一氧化氮合酶活性部分。研究表明[24]，内皮功能障碍与较高的不对称二甲基精氨酸水平和一氧化氮生物利用度的降低有关，这将导致局部血管收缩和肾内血流受损。在CKD患者中，非对称性二甲基精氨酸水平升高，竞争性地拮抗L-精氨酸与一氧化氮合酶活性部分结合，同时抑制该酶的活性，减少一氧化氮的合成，导致内皮细胞功能障碍，进而导致心肌微小损伤。

8.尿毒症性心肌病所致的微血管病变：在尿毒症性心肌病患者中，心肌细胞肥厚，心肌毛细血管的生长与心肌细胞的肥大不同步，致使心肌细胞与毛细血管不一致，氧浓度扩散距离增加，心肌缺血、缺氧耐受性降低，进一步增加了心肌组织的缺血、缺氧，从而使心肌细胞质膜上的心肌肌钙蛋白释放。同时，心肌缺氧导致机械应力增加，改变了细胞膜的通透性，使肌钙蛋白的渗漏增加。尿毒症性心肌病所致的cTnT升高反映了这种蛋白从肥大的心肌细胞中渗漏，同时表明了尿毒症患者存在这种微血管病变的可能。

9.左心室舒张功能不全：CKD患者当出现左心室舒张功能不全时，容量负荷增加，弹性肌联蛋白降解、胶原沉积上调，心肌细胞纤维化进而导致心肌结构及功能障碍，引起心肌损伤，使cTnT水平上调。一项针对ESRD血液透析患者的研究报告表明，血清hs-cTnT可以作为血液透析患者左心室舒张功能障碍的一个生物学标志物[25]。

三、cTnT与CKD患者心血管并发症相互关系

cTnT与CKD患者心血管并发症相互作用，密不可分。Hayashi等[26]研究显示，cTnT的浓度与CKD患者的全因死亡独立相关。一项针对3218例患者的队列研究发现，cTnT与CKD患者心血管事件和全因病死率密切相关。对于ESRD血液透析患者，肌钙蛋白T升高同样提示预后不良[27]。Martens 等[28]研究显示，肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)、蛋白尿与心肌亚临床损伤有关。在对CKD 3～5期的门诊患者的研究中，具有较高的左心室重量指数和左心室射血分数的患者发生心血管事件的概率增加，包括死亡、急性心肌梗死、持续性室性心律失常、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、短暂性脑缺血发作及中风等。CKD患者心血管并发症是限制晚期肾病患者生存的根本因素，而cTnT是CKD患者心血管事件的有力标志物，并且是一个有效且独立的预测因子。有研究表明，在CKD患者中，cTnT浓度的变化与肾功能的变化有关，当肾功能下降、肌酐明显升高时，cTnT水平出现升高，升高的幅度受肾功能的影响而变化。来自较大队列的报告显示，在矫正分析后，慢性肾脏病患者中hs-cTnT和心血管死亡之间存在独立关联[29]。因此，cTnT可以帮助识别在慢性肾脏病患者中心血管疾病风险较高的患者，从而在早期时采取治疗手段使患者从中受益。

四、cTnT升高的临床意义

1.诊断价值：心肌cTnT水平的升高具有临床诊断价值，可用来预测肾功能不全与急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)事件。目前临床上，在CKD患者中诊断急性ACS是比较困难，单纯依赖ACS临床症状、体征及心电图对于判别CKD是否合并ACS帮助有限。因此，有研究提出建议设立cTnT的基线水平来区分急性和慢性心肌损伤。美国《国家临床生化实验室医学学会实践指南》中提到，在ESRD中，用cTn≥20%的动态变化来定义CKD合并ACS的基线水平，以确定心血管风险及病死率。国外有学者亦建议使用0.5μg/L的cTnT阈值来预测慢性肾功能不全和ACS的不良事件。cTnT基线水平的确立对于鉴别疾病类别，及时采取诊疗手段具有重要意义，血清cTnT高于或者低于阈值都十分重要。

2.预后判决:cTnT是一种敏感而特异性的心肌损伤标志物，并被广泛作为心血管事件的预测指标。研究指出，肌钙蛋白升高对CKD患者疾病变化有很强的预测意义，它预示着死亡和心血管事件风险的增加。无症状终末期慢性肾脏病患者cTnT水平的升高提示亚临床心肌坏死或损伤。cTnT任何程度的升高，都代表着临床亚心肌损伤的存在及心血管危险度的增加，cTnT水平越高，表明心肌损伤越严重，心血管事件的发生率及病死率就越高[30]。CKD患者中这种肌钙蛋白释放的潜在机制尚未得到充分解释，但任何可检测的肌钙蛋白都与预后有不利影响。在CKD患者中，cTnT对CKD心血管并发症的严重程度具有预示意义，及早地识别CKD中心血管风险较高的患者有助于进行积极且有针对性的治疗。

五、展 望

综上所述，cTnT对CKD心血管并发症的发生、发展具有预测价值，临床上通过探讨CKD患者cTnT水平的变化，可以辨别CKD是否并发急性ACS，同时可预测疾病的严重程度，因此，cTnT可作为心血管事件的敏感标志物。但目前对CKD患者中cTnT水平升高的研究结论尚不一致。首先，对于cTnT水平升高源于骨骼肌及肾清除减少的说法仍尚存争议，有研究者并不认同。其次，cTnT在CKD中升高的具体生理机制仍然不明朗。此外，CKD患者常需接受各种透析治疗，可能不利于直接探讨cTnT与心血管系统的作用。因此，仍需开展更大规模基础和临床研究，来进一步探讨cTnT在CKD中升高的作用机制本质及与慢性肾脏病心血管并发症的相互作用关系。cTnT在CKD中升高的具体生理及病理机制应该是未来研究领域的重点，多病因联合治疗应成为重要的治疗前景，减少cTnT升高，减少CKD患者心血管事件的发生与进展，降低CKD患者心血管风险，从而提高患者的生存率，改善生存质量。