甲状腺激素与肾脏病理生理在肾脏疾病中的作用

黄钰

甲状腺激素(TH)可促进肾脏的生长发育，同时在调节肾血流、肾脏滤过功能、肾脏分泌功能及肾脏维持水电解质平衡等过程中起着重要作用。肾脏疾病也可导致TH水平出现不同程度的变化。深入了解TH水平变化在肾脏疾病中的发生机制可为疾病的治疗提供理论依据。本文对TH与肾脏病理生理及在肾脏疾病中的作用进行综述。

一、TH的合成、分泌及代谢

1.TH的合成、分泌

TH在甲状腺滤泡内合成，受促甲状腺激素(TSH)的调控。TH合成后由滤泡细胞将三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)分泌入血，分别约占分泌总量的7%和93%。血液中的TH几乎全部与血浆中的蛋白结合而进行运输，其中包括甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺素转运蛋白(TTR)和白蛋白。TH与蛋白的结合在血液循环中形成TH的流动库，可对甲状腺分泌活动的急剧变化起到缓冲作用，从而使结合型与游离型TH之间维持动态平衡，同时防止TH通过肾小球滤过膜而被肾小球滤过，避免从尿液中过快丢失[1]。

2.TH的代谢

TH的降解部位为肾脏、肝脏等，其主要降解方式为脱碘。T4在外周组织脱碘占80%，其中的45%外环脱碘形成T3，另外的55%内环脱碘形成反T3(rT3)。T4脱碘的结果由机体的状态决定，当TH的需要量增加时(如在寒冷环境下)，T4脱碘转化为T3多于rT3，而当在应激、饥饿、肝脏疾病、肾功能衰竭等情况下，T4转化为rT3的比例增加。T4的外周脱碘生成血液中80%的T3。约15%的T4与T3在与肝内葡萄糖醛酸或硫酸结合后灭活，并经胆汁排出，绝大部分在小肠内被细菌降解，由肠道排出；5%的T4与T3在肝脏和肾脏内脱去氨基和羧基，分别形成四碘甲状腺乙酸和三碘甲状腺乙酸等随尿排泄[1]。

二、TH与肾脏生理功能

1.TH对肾脏生长发育的影响

TH几乎作用于机体的所有组织，从多个方面调节机体的代谢和生长，是维持机体功能活动的基础性激素。在肾脏TH可促进肾脏的生长发育，对胚胎期肾脏结构的分化起到重要促进作用。Kumar等[2]研究发现，患先天性甲状腺功能减退(简称甲减)的儿童肾脏重量下降，肾脏和泌尿系统异常的发生率较高，包括肾脏发育异常、肾缺如、异位肾、肾盂积水、后尿道瓣膜和尿道下裂，进一步说明了TH的这一作用。

既往的动物实验结果发现，TH影响大鼠生长发育过程和成年大鼠肾脏的大小及重量，同时对肾脏皮质和外髓段肾小管也产生影响，尤其是近端小管、远曲小管和髓袢升支粗段[3]。在新生大鼠中，甲减会使肾脏重量和体积减小，缩短肾小管直径和长度，在一定程度使肾小球体积缩小[4]。然而，经过TH替代治疗后这些改变可恢复。甲状腺功能亢进(简称甲亢)时，肾脏与躯体的体积比增加；而甲减时，该比值缩小[5]。在高甲状腺素水平动物中，肾脏与体重的比率可增加30%[6]。但当严重甲亢时，增加的基础代谢率可导致蛋白质降解及肾脏萎缩。

TH对肾脏体积变化影响的具体机制尚不清楚，Kobori等[7]研究结果发现，在高甲状腺水平大鼠中发现的肾脏肥大可被氯沙坦阻断，而尼卡地平则没有此作用，说明TH直接激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)可能是除血流动力学以外的另一影响肾脏大小的因素。TH对肾小管功能的发育也起到重要作用。一项动物实验结果发现，TH可影响钠-磷(Na+-Pi)协同转运体的成熟、活性和密度，增加Na+-H+交换体和钠-钾-腺嘌呤核苷三磷酸(Na+-K+-ATP)酶活性[8]。由上述可知，TH在肾脏生长发育的各个方面均不可或缺。

2.TH与肾小球滤过率(GFR)

肾脏是对TH进行代谢和清除的器官，同时甲状腺功能障碍会引起肾功能的显著变化，尤其影响GFR。甲减时GFR可下降，血清肌酐升高，相反，甲亢时GFR上升，血清肌酐降低[9-10]。TH对GFR的影响可分为间接作用和直接作用，甲亢时心脏搏出量增加，肾脏血流量增加，GFR可增加18%～25%[11]。此外，甲亢可提高一氧化氮合成酶(NOS)合成一氧化氮的能力，导致肾脏内血管舒张，肾小球血流量增加，GFR升高[12]。另外，甲亢时肾皮质区β能肾上腺素激素受体上调，RAAS兴奋性增强[13]；T3使肾素基因的表达增加；TH使血浆肾素、血管紧张素Ⅱ及血管紧张素转化酶的水平提高[14]，上述多种机制使RAAS的活性增强，从而扩张肾小球入球小动脉和收缩出球小动脉，造成肾小球内压增高，GFR增加。甲减时心脏搏出量减少，导致肾血流量减少，肾脏血管舒张因子表达减少[15]；肾皮质β肾上腺素受体减少，血浆肾素、血管紧张素水平减低，RAAS活性降低等均导致肾脏GFR减低。有研究结果表明，55%以上的甲减患者伴有不同程度的肾脏GFR降低[11]。另外，甲减还可使肾小球的结构出现病理性改变，如肾小球的基膜增厚及系膜基质增宽，该病理改变也可能使肾脏的血流量进一步减少[16]，从而导致GFR降低，血清肌酐上升。

3.TH对水、电解质及酸碱平衡的影响

肾脏主要通过改变尿液的浓缩和稀释程度对水进行调节，通过改变肾小球的滤过及肾小管的吸收调节电解质的平衡，而TH可通过影响上述机制来改变肾脏对水电解质及酸碱平衡的调节。甲减与动物和人类的尿液浓缩功能受损有关。一项动物实验结果发现，在甲减大鼠中，近端小管中氯化钠的重吸收减少，这与肾皮质中能增强近端小管钠重吸收有关的转运蛋白钠/质子交换蛋白3(NHE-3)和Na+/K+-ATP酶减少有关；此外，大鼠短期的甲减会削弱肾髓质集合管对水被动转运的渗透驱动力，这与髓质钾钠氯协同转运蛋白2的显著降低有关[17]。在这些大鼠中，中度甲减大鼠的最大尿液浓缩能力下降可被TH替代治疗很快逆转。另一方面，长期甲减的大鼠由于抗利尿激素的非渗透性释放，导致其在水负荷时尿的稀释能力受损[18]，这一缺陷可通过抗利尿激素受体拮抗剂逆转。以上均说明TH在肾脏对水分重吸收方面产生影响。此外，有动物实验结果发现，甲减大鼠的近端和远端肾小管碳酸氢盐重吸收率下降[19]，说明TH在肾脏调节酸碱平衡方面的作用不容忽视。

4.肾脏疾病对TH的影响

慢性肾脏病(CKD)导致TH水平异常主要是通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴和TH的代谢来实现[20]。低T3综合征是在CKD患者中最早出现也是最常见的甲状腺功能异常，其发生机制可能包括以下方面：(1)慢性代谢性酸中毒及炎症因子如C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-2、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)等影响致5’-脱碘酶活性受抑，使得外周组织中的T4向T3转化减少[21]；T4的内环脱碘酶被激活，使得T4转化为生理活性低的rT3增加；(2)下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱[16]；(3)肾脏对碘的清除减少，从而导致碘在体内蓄积，引起碘阻断效应(Wolf-Chaikof效应)[16]。急性肾损伤患者可能出现甲状腺功能正常的病态综合征(NTI)，但rT3水平没有升高[22]。

绝大部分血液循环中的总三碘甲腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)与蛋白质结合，小部分呈游离状态，二者相互转化，维持动态平衡。在生理情况下，TT4代谢产生的TT3是体内TT3的主要来源。在正常情况下，结合后的TT3、TT4由于分子量大，不易从肾脏滤过，但当发生肾病综合征时，由于肾小球基底膜机械屏障及电荷屏障受损，分子量较大的蛋白质大量从肾脏排出。其中部分为TBG，与其所结合的TH也一起从尿液中丢失，从而导致血清TT3、TT4下降，这些患者发生的TH下降是继发于大量蛋白质从尿中丢失，而非甲状腺本身病变造成。甲状腺可通过增加游离部分的TH和维持正常甲状腺功能来补偿这一部分丢失。然而，甲状腺储备功能低下的患者由于激素随尿蛋白的丢失可发展为甲减。在接受TH替代治疗的患者中，大量蛋白尿使TH的需求量增加以维持正常的甲状腺功能[23]。TH水平随大量蛋白尿的出现而下降，可能提示肾病综合征患者中两者间存在相关性，但何晓峰等[24]的研究结果发现，肾病综合征患者血清TH水平与24 h尿蛋白定量间并无相关性。

三、肾脏疾病合并甲减的替代治疗问题

多数肾病综合征患者合并有不同程度的甲减[25]，不同学者对于是否需要行TH替代治疗存在争议，但其中大多数学者倾向于积极治疗，认为对伴有明显甲减的肾病综合征患者行TH替代治疗有助于其病情缓解。Hareeshababu等[26]研究结果发现，随着肾病综合征的病情进展，行TH替代治疗成年甲减患者的左旋甲状腺素需求量增加，同时对病情缓解有获益。何晓峰等[24]对肾病综合征合并甲减的替代治疗进行研究，认为，短期内病情能缓解的肾病综合征患者，血清TH可随白蛋白的回升而自行恢复，无需补充；对于肾病综合征继发的甲减，补充甲状腺片的剂量应小于原发性甲减，但是否能缩短肾病综合征发病至缓解的病程还有待进一步研究以证实。

CKD是一种高分解代谢状态，CKD患者中的甲减和低T3可能是一种旨在降低疾病能量需求的适应机制，但这一机制并未能使CKD患者的生存获益。TH替代治疗可能产生相反的效果，如低T3给予TH替代治疗可能增加肌肉分解代谢，导致负氮平衡。目前，还没有关于TH替代治疗对CKD患者健康或生存影响的数据，对于哪一类CKD患者及何时应接受TH替代治疗，临床医生应平衡临床(或)亚临床甲减的可能表现和过度治疗的风险再决定是否需要行替代治疗。

TH的多种生理功能决定了其在维持机体各个器官功能平衡方面的重要性。肾脏作为TH的靶器官及代谢器官之一，当肾脏出现病变时，不可避免地会出现不同程度的甲状腺功能障碍。肾病综合征时因大量蛋白尿的出现决定了其所引起的甲状腺功能障碍以功能减退为主，对原发肾病综合征患者并发的中重度甲减，目前多数学者仍主张积极行TH替代治疗，但替代治疗对肾病综合征患者是否获益仍缺乏比较确切的证据，且何种剂量的替代治疗药物对不同性别、年龄、种族的患者获益更大、不良反应更小仍不明确。此外，目前还没有关于TH替代治疗对CKD患者生存影响的数据，对于哪一类CKD患者及何时应接受TH替代治疗尚不明确。这些问题还有待于大样本的前瞻性随机对照研究来解决。