基于脑-肠轴理论探讨中医从肝脾论治抑郁症研究进展

肖钰雯，吴 林*，江家乔，宾新铭，蒋宇龙，陈 炜

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023)

抑郁症是以持久而显著的心境低落、兴趣减退、悲观厌世、自我评价降低，甚至自伤或自杀为主要临床表现的一种常见疾病。现代社会生活压力不断增加，抑郁症的发病率也随之逐年上升，据学者们统计分析，抑郁症将成为危害人类身心健康的重大疾病[1]。对于抑郁症的相关研究从未间断，近年来越来越多的研究表明大脑与肠道微生物组之间存在双向信号，这种通路即为脑-肠轴[2]。随着研究的不断突破，学者们发现大脑情感与肠道微生物之间联系密切，肠道微生物菌群的改变在抑郁症的发生、发展及预后中发挥重要作用[3]。在中医理论体系中，脑-肠轴的作用与中医肝脾生理功能类似，本研究意在从脑-肠轴理论出发，探讨中医从肝脾论治抑郁症的相关机理。

1 脑-肠轴与抑郁症

1.1 胃肠功能与抑郁症的相关性

美国教授迈克认为“脑-肠轴”是人类的“第二大脑”，脑-肠之间主要是通过神经-内分泌-免疫网络的方式相互联系。大脑作为高级神经中枢，接受、传导、处理内外环境的各种不同刺激，影响胃肠腺体的分泌、平滑肌的运动、菌群的改变等，同时胃肠道反应也会反作用于人类情绪、行为[4]。因此我们常称胃肠道是人类最大的“情绪器官”。脑肠轴功能的改变与行为改变关联，与压力相关的精神症状呈一定相关性，如焦虑抑郁状态常伴随慢性胃炎、功能性消化不良、肠易激综合征等胃肠道疾病，因此抑郁症患者常表现有食欲不振、恶心呕吐、反酸嗳气、腹胀腹泻，甚至便秘等胃肠道症状。

1.2 脑-肠轴在抑郁症中的发病机制

脑-肠轴是大脑与肠道相互关联的网络，主要通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴神经内分泌系统关联[5]。肠神经系统通过迷走神经与大脑相连，向大脑传递脑肠肽、儿茶酚胺类等多种物质对情绪进行调节，情绪相关因子的分泌会促进或抑制抑郁症的发生、发展。

1.2.1 肠道-肠道菌群-抑郁症 肠道菌群在神经精神障碍的形成中发挥着重要作用，其主要原因是肠道微生物的失调[6]。肠道菌群可以借由调节中枢神经传导物质来影响中枢神经系统调节情绪功能区域，甚至有相当一部分细菌可以通过合成并分泌神经传导物质，参与抑郁症的发生、发展和转归。与抑郁症相关的细菌有乳酸菌、双歧杆菌、头孢菌素、费卡利杆菌、拟杆菌、变形菌、放线菌、厚壁菌等不同菌株[7-9]，其中双歧杆菌、希腊乳杆菌和干酪乳杆菌等细菌具有明显的抗焦虑、抗抑郁作用，自被人类发现以来便一直被归于精神生物学范畴。

1.2.2 肠道-脑肠肽-抑郁症 “脑-肠肽”是借由神经递质的释放和传递内脏和中枢神经系统联系起来的一类神经递质[10]。脑肠肽除了调节胃肠道功能外，还可以通过中枢神经系统参与调节胃肠道生理功能活动。目前发现的60多种脑肠肽中，至少有20多种同时分布于脑和胃肠道中，而与抑郁症相关的就有10余种，如5-羟色胺(5-HT)、生长激素释放肽(Ghrelin)、P物质(SP)、β-内啡肽(β-EP)等多种肽类物质。

5-HT与抑郁症。5-HT缺乏在抑郁症发病机制中起重要作用，是目前世界上公认的抑郁症主要发病原因。5-HT是一种抑制性神经物质，在大脑皮质层及神经突触中含量较高，能调节边缘系统、下丘脑及皮质等与情绪相关的脑区[11]，参与情绪、睡眠、精力、塑造人生观等大脑活动的调节。研究证实，服用药物3，4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(摇头丸)后产生兴奋性与抑制5-HT转运体，减少5-HT的再摄取，导致5-HT水平升高有关，随着5-HT的不断消耗，抑郁状态也逐渐产生[12]。赵指亮等[13]将120例重型抑郁障碍(MDD)患者分为实验组(帕罗西汀)和对照组(帕罗西汀+经颅磁刺激)，治疗后采用酶联免疫吸附法测定两组患者治疗前后血清5-HT水平，结果实验组MADRS、HAMD及MMSE评分明显低于对照组，血清5-HT水平高于对照组(P<0.01)。据此推测，MDD患者躯体症状及认知功能快速改善可能与大脑组织释放5-HT有关。另外，相关研究指出，女性脑部合成5-HT的速度是男性的一半，因此女性比男性更容易产生快感缺失、悲观厌世、情绪低落等抑郁情绪，伴随年龄的增长，活化5-HT的受体慢慢减少，抑郁症的发病率也升高。人体内约90%的5-HT经过肠道微生物产生，其中产芽孢类细菌对5-HT的生物合成发挥至关重要的作用。5-HT经过血液循环参与中枢神经系统调节，进而影响我们的认知行为和情绪，微生物的改变可能有助于调节5-HT信号[14]。

Ghrelin与抑郁症。Ghrelin是一种由28种氨基酸构成的经胃黏膜细胞分泌的多功能脑-肠肽类激素，在海马、下丘脑、大脑皮质等脑区广泛表达，不仅能够刺激胃酸分泌，促进胃肠蠕动，起到保护胃肠黏膜的作用，在抑郁症的生理病理中也扮演着重要角色，而Ghrelin的含量下降、基因表达多态性就与抑郁症相关[15]。实验发现Ghrelin能抑制5-HT释放来升高血清中5-HT的浓度，参与多巴胺(DA)的表达，而在抑郁症患者的血液中，5-HT、DA的表达下降[15，17]。HUANG等[18]观察发现，向慢性不可预知轻度应激小鼠腹腔和脑室内注射Ghrelin，小鼠在强迫性游泳试验中静止时间明显减少，提示Ghrelin有明显的抗抑郁作用。

SP与抑郁症。 SP是一种兴奋性的神经递质，在下丘脑、杏仁核、导水管周围灰质等调节情绪区域有较为丰富的表达，在抑郁症患者血清中通常呈高水平表达[19-20]。赵指亮等[13]选取128例高龄抑郁症患者作为实验对象，根据抑郁自评量表评分高低分为轻度抑郁组、中度抑郁组、重度抑郁组3组，另外选取40例健康者作为对照组，比较4组的血清SP水平和汉密尔顿抑郁量表、生活质量量表、汉密尔顿焦虑量表评分的关系发现：重度抑郁组血清SP水平比中度、轻度抑郁组显著升高，同时高于对照组(P<0.05)，由此可见SP高水平表达可能是抑郁症的特征性改变。

β-EP与抑郁症。EP是一种内成性的类吗啡生物化学合成类激素，同SP、5-HT一样具有神经递质作用，其中β-EP是大量存在于人类垂体中的最具有代表性的神经肽，其前体阿黑皮素与生物活性明确的非阿片肽物质一致。β-EP在应对疼痛、压力时或一定运动量之后释放增加，能减轻疼痛，抑制抑郁、焦虑和沮丧等不良情绪，并产生愉悦[21]。学者在检测血浆β-EP水平、研究β-EP含量变化与抑郁症关系的实验中发现，抑郁症小鼠的β-EP水平增高，并且β-EP水平与反映抑郁程度的HAMD评分呈正相关，而在盐酸文拉法辛(抗抑郁药物)干预后，β-EP水平、HAMD评分均呈明显下降趋势；此外向小鼠脑室注入β-EP，小鼠会产生抑郁行为，因此认为血浆中β-EP增多与抑郁症的产生有一定相关性[22]。

1.2.3 肠道-DA-抑郁症 DA是一种脑内分泌物，属于儿茶酚胺类神经递质，在愉快感觉的产生、传递以及愉快信息的储蓄过程中有至关重要的作用，人们称之为“快乐递质”。人类肠道菌群可以通过参与调控下丘脑-垂体-肾上腺轴，调节单胺能神经递质多巴胺[23]。抑郁症的主要临床症状体现在快感缺失、动力下降，其病理基础是多巴胺传导通路功能受损[24]。KRISHNAN V等[25]研究发现，抑郁动物大脑内多巴胺能神经元电活动发生改变，多巴胺能神经元的放电频率相比空白对照组显著增多，而选择性抑制多巴胺能神经元的放电频率，可以防止动物被诱导出抑郁症状。此外，抑郁症小鼠的脑脊液中DA代谢产物水平降低，抑制DA水平的药物可产生抑郁，这些证据均可证实DA与抑郁症密切相关[26]。

1.2.4 肠道-迷走神经-抑郁症 迷走神经是脑-肠轴的重要信号传导通路，肠道菌群通过影响迷走神经的传入功能影响中枢神经系统[27-28]。抑郁症的产生与DA、NE、5-HT等相关物质含量下降有关，刺激迷走神经，5-HT活性增强，NE浓度升高，海马体神经可塑性增强，从而纠正皮质-边缘网络系统的功能紊乱[29]。随着医学的不断进步，迷走神经刺激术在临床已经应用于精神神经类疾病的治疗，并取得良好效果。赵彬元等[30]予刺激迷走神经刺激抑郁模型大鼠，检测各组大鼠脑内5-HT、5-HIAA、DA和NE的含量变化，研究发现：与空白对照组相比，模型组大鼠脑内5-HT、5-HIAA、DA和NE水平明显降低(P<0.01)；与模型对照组比较，刺激迷走神经后各组大鼠血浆脑内5-HT、5-HIAA、NE及DA均呈升高趋势(P<0.05)。由此可知电刺激迷走神经可以通过调节抑郁大鼠脑内NE、DA、5-HT、5-HIAA的表达，其抗抑郁作用可能与调节控制5-HT、NE等单胺类神经递质相关。

此外，相关研究中还提到小鼠出生时接受的生物环境不同也会影响其情感与行为，若菌群出现失衡，患精神疾病的风险也会增加[31-32]。NE功能下降也是抑郁症的一大病因。对于抑郁症患者，摄入益生菌制剂后与安慰剂组产生明显统计学意义，学者们认为这可能与肠道微生物调节后脑肠肽合成发生改变有关[33]。总之，5-HT、Ghrelin、SP、β-EP等脑肠肽及DA、迷走神经通过脑-肠轴同时影响大脑和胃肠，从而增加或抑制不良情绪或行为。

2 中医从肝脾论治抑郁症

2.1 从肝脾论治抑郁症的临床经验

抑郁症属于中医学“郁病”“脏躁”“梅核气”“百合病”等范畴。中医认为气机郁滞是抑郁症的关键病机，五脏之中肝居于核心病位，同时与脾密切相关，肝郁脾虚为抑郁症的主要临床证候，因此临床上抑郁症的治疗多从肝脾论治，常治以疏肝理气、健脾和胃，如临床上常使用逍遥散，方中常配伍人参、茯苓、黄芪、香附、枳壳、陈皮、佛手等加强健脾疏肝功效。袁捷等[34]运用频数统计、关联规则、聚类分析等技术对古今医家治疗抑郁症的用药规律进行统计和分析，结果显示古今医家在治疗抑郁证的用药当中，高频用药为香附、茯苓、柴胡、陈皮、白芍、半夏、白术、甘草等中药，这些中药功效主要以疏肝理气健脾为主。临床实践中，张宇[35]在分别运用归脾汤合酸枣仁汤、盐酸马普替林治疗抑郁症患者的过程中发现，经归脾汤合酸枣仁汤治疗后，研究组抑郁评分低于对照组，研究组临床效果高于对照组(P<0.05)。张金茹[36]用小柴胡汤加减治疗后，抑郁患者不良情绪明显减轻，同时可降低西药治疗停药后的复发率。郭晓玲等[37]用逍遥散治疗抑郁状态小鼠后发现，逍遥散通过提高海马区相关蛋白的表达活性，对模型小鼠的抑郁行为有明显抑制作用。实验研究证实柴胡疏肝汤可以下调抑郁共病模型大鼠海马TNF-αmRNA表达，提高5-HT含量，改善抑郁状态[38]。此外，四逆散的活性成分可以促进大鼠海马神经细胞增殖，提高5-HT及DA含量，有明显抗抑郁效果[39]。

2.2 从肝脾论治抑郁症与脑肠轴相关机制研究

中药影响脑肠肽的合成与代谢。肝郁脾虚可导致中枢神经递质DA、NE、5-HT等与抑郁症有关的物质表达水平显著下降[40]。吴涛等[41]发现肝气郁结证组焦虑与抑郁情绪量表评分相近，说明该证患者存在抑郁的情绪变化。实验研究证实，与模型组比较，柴胡疏肝汤高、中剂量组5-HT含量增加(P<0.05)，大鼠抑郁状态得到明显改善[43]。吕琳等[43]对大鼠进行脾虚造模，然后检测各大鼠胃窦、小肠组织、下丘脑及血浆中β-EP的含量，发现模型大鼠下丘脑和血浆中β-EP含量较对照组大鼠明显下降，而小肠与胃窦β-EP水平则比对照组高。刘素梅等[44]证实脾虚小鼠十二指肠及空肠的SP含量明显高于对照组小鼠(P<0.01)，予中药健脾治疗后SP含量可恢复到正常水平。刘立[45-46]用浓缩归脾汤丸喂养苯中毒模型精神抑郁小鼠后，测定脑组织中5-HT、5-HIAA、NE、DA的含量，通过行为学测定观察疗效，发现健脾治疗后，可以提高抑郁小鼠5-HT、5-HIAA、NE、DA表达含量，改善抑郁小鼠的情绪、行为、认知、记忆等。而通过健脾养胃可以提高Ghrelin 水平[47]，疏肝理气解郁法可以增加5-HT、DA含量[38-39]。由此可见中医从疏肝理气健脾干预脑-肠轴治疗抑郁症有确切临床疗效。

此外，肠道菌群与中药相互影响、相互作用，中药可以通过调节肠道菌群构成预防疾病、促进健康，同时肠道菌群也能对中药的毒副作用及中药代谢进行调节。

3 结语

《黄帝内经》最早引入“郁”的概念并与人的生理病理联系起来，《金匮要略》记载了“百合病”“脏躁”“梅核气”3种疾病。《医学正传》正式提出“郁证”病名，对抑郁症的辨证论治有了系统而全面的认识。《古今医统大全·郁证门》认为“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，变病多端”；《临证指南医案·郁》中记载的病案，皆是情致之郁，治则主要以疏肝理气、健脾和胃为主，并预见性地提出“郁证全在病者能移情易性”。足厥阴肝经循行至内踝8寸处交出于足太阴脾经之后，夹胃两旁，上经额到达巅顶与督脉交会，而脾主中土，中央土以灌四傍，上通髓海下达胃肠，可见肝脾乃脑肠沟通的必要通道。中医认为抑郁症的主要病机是肝失疏泄、脾失健运，调理肝脾是治疗抑郁症的关键。同时，大量实验研究及临床实践也证实了从肝脾论治对脑-肠轴起作用，证实了中医药调理肝脾功能与脑-肠轴的相关性。中医重视整体观念在治疗疾病中的作用，而随着对抑郁症研究的不断深入，发现在临床上使用的抗抑郁药对人体或多或少存在一定的副作用及局限性，不断探索新的治疗方法非常重要。相关研究正在进一步揭示中医药治疗抑郁症的机理。