肝硬化患者营养不良、肌少症和衰弱的临床研究进展

马琳 贾继东

肝硬化是由多病因引起的慢性进行性肝脏结构和功能障碍，是造成全球肝脏相关死亡的首要因素。作为一种慢性消耗性疾病，肝硬化显著影响患者营养状态和身体机能。在肝硬化特别是失代偿期肝硬化患者中，营养不良(malnutrition)、肌少症(sarcopenia)和衰弱(frailty)的发生率很高，并反过来影响肝硬化患者的生活质量、并发症发生率及病死率。因此，深入理解肝硬化患者发生营养不良、肌少症和衰弱的机制，并对其进行早期识别和诊断，有助于采取积极的干预措施，从而改善肝硬化患者生活质量和预后。

一、 营养不良、肌少症和衰弱的概念

营养不良是一个广义的概念，指由于营养物质摄入或吸收障碍而导致身体成分和体细胞质量的改变[1]。肌少症是指由于年龄增长(原发性)或疾病(继发性)导致的肌肉量、质量和功能的全面下降；继发性肌少症与营养不良及体力活动减少有关[2]。而衰弱是指由于多个生理系统紊乱而最终导致的机体易损性增加和保持自体稳态的能力下降。它是一个多维概念，与残疾、肌少症、营养不良、认知功能受损等都有重叠之处，但不能被以上任何一个概念单独替代，而更应将其看作是多种缺陷累积的最终结果[3]。

二、肝硬化患者发生营养不良、肌少症和衰弱的病理生理机制

(一)营养不良 对于肝硬化患者，除了进食减少和吸收功能不良而对营养物质摄取不足外，其自身的高代谢状态也加速了营养不良的发展。研究表明，34%的临床稳定期的肝硬化患者静息能量消耗量比预计值增加20%以上[4]_ENREF_16。肝硬化患者体循环血管扩张导致的高血流动力学状态以及交感神经系统过度激活是产生高代谢状态的重要机制[5]。

肝硬化患者营养物质代谢障碍是造成营养不良的另一关键因素。肝硬化患者肝糖原合成、储存和分解能力下降，使得糖异生和脂肪酸氧化水平明显升高。由于糖异生底物主要依赖于肌糖原和蛋白质降解产生的乳酸和丙氨酸，因此需要加速肌肉蛋白质降解从而为糖异生提供底物[6]。

(二)肌少症 正常肌肉总量和质量的维持依赖于肌细胞蛋白质合成、分解和再生能力三者之间的平衡。肝硬化时，营养不良和能量代谢异常、高血氨症、激素水平异常、内毒素血症和慢性炎症等因素，通过影响上述平衡最终导致肌少症。

肝硬化患者存在营养不良和糖代谢障碍，而作为能量补偿机制，机体加速分解脂质和蛋白质为糖异生提供底物，是肝硬化患者肌肉消耗的重要原因之一。

高氨血症通过核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)依赖途径促进肌肉生长抑制素( myostatin)的表达[7], 而后者可抑制肌肉生长[6]。为清除过高的血氨，骨骼肌会增加谷氨酸和谷氨酰胺的合成，但这会导致α-酮戊二酸的耗竭而影响三羧酸循环，从而引起氧化应激和线粒体功能受损，降低肌肉蛋白的合成[8]。另外，高血氨也通过促进真核类起始因子2的磷酸化而抑制蛋白质的合成[9]。

肝硬化患者体内同化类激素如睾酮和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平下降[1]。由于它们都有降低肌肉生长抑制素表达的作用，因此其下降将导致蛋白质合成障碍和肌肉减少[10]。此外，内毒素血症可导致多种促炎因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6 (Interleukin- 6, IL-6)的激活，从而诱发肌肉蛋白的降解[11]。

(三)衰弱 衰弱是多种相互关联的生理系统紊乱共同导致的结果。目前神经、内分泌、免疫和骨骼肌系统在衰弱发生机制方面的研究较多，肠道微生态的作用也同样受到关注。

有研究表明，肝硬化患者的肝性脑病可显著增加衰弱的发生风险[12]。反过来，衰弱患者的肌少症又可加重血氨清除障碍，从而促进肝性脑病的发生。因此，肌少症既是衰弱发生和发展的生物学基础，也是介导衰弱与不良临床结局之间的通路。

此外，部分患者同时存在肾上腺功能不全及皮质醇水平下降，这将影响其机体能力储备和应激状态下的耐受能力，进一步导致衰弱的发生。

衰弱也与慢性炎症活化和免疫功能缺陷状态有关[13-14]。在肝硬化患者，代表全身炎症反应的中性粒细胞数目升高和趋化作用受损，以及炎症抑制因子白细胞介素-10水平的下降，均与肌少症和衰弱的发生相关[2]。此外，促炎因子IL-6 和 TNF-α的慢性升高，也与衰弱存在关联。处于免疫缺陷状态的肝硬化患者，更易感染多种病原体甚至发生脓毒血症，这也是衰弱患者的特征。

肠道菌群与宿主免疫、内分泌、骨骼肌和神经系统功能状态都有密切联系。多项研究表明，肝硬化患者肠道菌群丰富度显著下降并且与疾病分期平行。患者肠道中普氏粪杆菌水平明显下降，而肠杆菌科等有害细菌明显增加。这会导致有益代谢产物减少、细菌易位和内毒素血症，从而促进衰弱的发生和发展，并与肝硬化并发症(肝性脑病和细菌感染)的发生和预后不良相关[15]。

三、肝硬化患者营养不良、肌少症和衰弱的评估方法及其预后价值

(一)营养不良的筛查和评估 欧洲肝病研究协会建议将体质指数(BMI)<18.5 kg/m2以及Child-Pugh C级的肝硬化患者定义为高营养不良风险人群，对这2类患者可直接进行详细营养评定；对其他肝硬化患者，应首先采用评分工具(包括皇家自由医院营养优先工具和肝脏疾病营养不良筛查工具)进行营养筛查，有营养不良风险者再进行详细营养评估，包括人体成分评定、综合评分工具及膳食摄入评定[16]。

人体成分评定包括人体测量和对肌肉组织、脂肪组织的评价。人体测量学指标包括BMI(建议对有腹水者计算干体重BMI)、上臂围(Arm circumference，AC)、三头肌皮褶厚度(Triceps skinfold，TSF)和上臂肌围 (Arm muscle circumference，AMC)等。在肝硬化患者中，AMC和TSF对病死率都有预测价值[17]，AMC对肌少症也有较好的诊断准确性[18]。

对脂肪组织的评估，主要通过定量测定CT扫描第三腰椎水平(L3)的脂肪组织面积，并计算出内脏脂肪组织指数(visceral adipose tissue index, VATI)、皮下脂肪组织指数(subcutaneous adipose tissue index, SATI)以及内脏-皮下脂肪组织面积比(visceral-to-subcutaneous adipose tissue area ratio, VSR)等指标。有研究发现，低SATI与女性肝硬化患者的高病死率相关，但VATI、总脂肪组织水平以及BMI与其病死率无相关性[19]。有日本研究报道，高VSR的肝细胞癌患者和肝移植术后患者的病死率升高[20]。由此可见，脂肪组织的分布形式是决定肝硬化和肝癌患者预后的重要因素。

营养评估最常用的综合工具之一是主观全面评定(Subjective global assessment, SGA)。研究表明SGA评分与肝移植等待者的预后相关，但SGA主观指标较多，可能低估患者的营养不良程度。皇家自由医院主观全面评定(Royal Free Hospital-Global Assessment, RFH-GA)是改良的SGA，更适用于肝硬化患者。有研究表明，用 RFH- GA标准诊断的严重营养不良与肝移植术后感染发生、机械通气时间及总住院时间均有相关性[21]。

膳食摄入评定，是通过对患者进餐情况调查计算出能量和其他营养素的摄入情况。详细的膳食摄入评定应包括固态食物、液态食物、营养品，以及进餐频次和间隔，还应评估患者是否存在进食障碍的因素。

(二) 肌少症 对肌少症的综合评定包括肌肉力量(muscle strength)、肌肉量(muscle mass)和肌肉质量(muscle quality)以及身体活动能力四个维度[22]。

肌肉力量的减低是发现肌少症的首要线索，常用评估方法包括握力测定(hand grip strength，HGS)和椅子站立试验(chair stand test，CST)。对于上述两项检查的判断界值，目前国际上尚没有统一标准。我国《肌少症共识》建议：静息状态下，优势手握力男性 >25 kg，女性 >18 kg 为正常，可排除肌少症[23]。

肌肉量可采用多种工具进行直接测量。对肝硬化患者推荐的方法是，通过 CT 或MRI测量的L3水平肌肉面积与身高平方的比值，计算出L3骨骼肌指数(skeletal muscle index，SMI)[6]。SMI 用于诊断肝硬化患者肌肉量减少的界值尚未统一。目前应用较多的是基于一项美国研究，建议将男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2定义为肌少症。此界值定义下的肌少症与肝移植等待者的死亡率相关[24]。值得注意的是，肌肉量减少在男性患者中更为常见，其预后价值大于女性[25]。其他评估肌肉量的技术包括生物电阻抗分析法和双能 X 线吸收法。

除了肌肉量，肌肉质量也是反映肌少症严重程度的重要标准。可通过测量L3水平的肌肉辐射衰减值(Muscle radiation attenuation，MRA)来衡量肌内脂肪组织含量(intramuscular adipose tissue content，IMAC)。IMAC越高代表发生肌肉脂肪变性的程度越重，肌肉质量也越低。研究表明，肌少症和肌肉脂肪变性均与肝硬化患者高病死率独立相关[26]。目前对于肌肉质量的评估及其预后价值，还有待进一步研究。

身体活动能力的评估方法包括步行速度、简易体能状况量表(short physical performance battery，SPPB), 计时起立-行走测试 (timed-up-and-go test，TUG)和400米步行测试。以上方法在评价老年人肌少症方面较为常用。

(三)衰弱

1. Fried衰弱指数 (Fried Frailty Index，FFI)：Fried等在2001年提出的Fried 衰弱指数，是第一个具有里程碑意义的衰弱评价系统[27]。它基于身体特征或“表型”的角度，将满足以下三种及以上情况者定义为衰弱：体质量减轻、疲惫、肌力下降、行走速度缓慢及体力活动减少。值得注意的是，FFI的部分项目依赖于患者自述信息，因此有可能会造成对衰弱的评估不准，特别是当患者存在肝性脑病时[12]。

2.洛克伍德衰弱指数 (Rockwood Frailty Index)：洛克伍德衰弱指数从“累积效应”的角度来定义衰弱，通过统计患者发生机能障碍的数量、而不是具体类型，来评估患者是否达到衰弱状态。它使用包含最多92项条目的清单，计算患者异常条目数与总评估条目数的比值[28]。但该比值对诊断衰弱的界值尚没有共识，并且由于工作量较大，其临床应用受到限制。

3.临床衰弱量表 (Clinical Frailty Scale，CFS)：临床衰弱量表是在洛克伍德衰弱指数的基础上改进的更具临床实用性的量表。临床医生基于病史和检查结果，参考量表中的描述性定义，将患者状态判定为从1(very fit，非常健康)到9(terminally ill, 终末期疾病)9个等级，大于4被定义为衰弱。CFS简便快捷，研究显示，CFS>4与肝硬化患者住院率和病死率升高独立相关[29]，高CFS评分也和肝硬化患者健康相关生活质量下降和抑郁发生有关[30-31]。

4. 肝脏衰弱指数 (Liver Frailty Index，LFI)：为建立专门用于评估肝硬化患者预后的衰弱评分系统，Lai等对成年肝移植等待者采用已在老年人中证明有效的衰弱测试进行评估，最终筛选出结合握力、椅子站立试验和平衡测试的最佳预后模型，将测试结果代入特定方程式中即可得到LFI，当其大于4.5时即被定义为衰弱[32]。研究表明，LFI>4.5的肝移植等待者的死亡风险升高2倍以上，将LFI与MELD-Na 评分结合，对肝移植等待者死亡风险预测价值则更高[33-34]。LFI对肝移植等待者死亡率的预测不受肝性脑病和腹水以及年龄的影响[35]，具有广泛临床适用性。

综上所述，营养不良、肌少症和衰弱是肝硬化患者常见的营养及体能相关并发症，与患者预后密切相关。三者概念上有重叠之处，但不能被彼此完全替代。除营养物质摄入不足外，能量代谢异常、高血氨、全身炎症、免疫功能低下及内分泌失调，在肝硬化患者营养不良、肌少症及衰弱的发生、发展中也起重要作用。目前仍需要更多研究，以完善适用于肝硬化患者的营养和体能相关并发症诊断和评估方法，从而帮助医生为患者制定个体化的营养干预、运动指导方案。