早产儿喂养不耐受的诊治进展

梁佩珊 林琨

(广西医科大学附属武鸣医院儿科,广西 南宁,530199)

人类的早期营养状况及生长发育情况对健康质量有深远的影响[1]。中国为早产儿出生大国，早产儿出生人数位居世界第2位（不包括胎龄小于28周者）[2，3]。早产儿喂养不耐受及相关并发症增多，严重影响早产儿的生长发育及生活质量。不同胎龄及不同出生体重儿喂养不耐受发生率不一，胎龄越小，出生体重越低。国内外均有相关的研究报道，黄瑛等[4]报道出生体重<2000g早产儿喂养不耐受发生率为22.1%；董梅等[5]报道极低出生体重儿发生率为55%；Akintorin等[6]报道超低出生体重儿发生率为71%，1001-1250g早产儿发生率为38%，因此喂养问题已经成为早产儿临床营养管理中最具有挑战性的问题之一，是决定早产儿成活率及远期生活质量的关键，如何保证生存能力较差的早产儿能够得到科学合理的喂养，提高喂养耐受性，也是全球新生儿科医生最关注的焦点。

1.喂养不耐受的定义

喂养耐受性是指早产儿能安全地摄取和消化提供所需充足热卡的肠内喂养量，不出现吸入、感染或胃肠功能紊乱等并发症[7]。因此，早产儿喂养不耐受通常是指肠内喂养不能耐受而出现如频繁呕吐、胃潴留、反复腹胀、便秘、消化道出血等一系列症状和体征，严重可出现败血症、坏死性小肠结肠炎等并发症，增加早产儿的死亡风险。近10年来，喂养不耐受在国际上仍缺乏统一的定义与诊断标准，从2003年美国儿科学会[8]，到Khashu[9]等国外学者们多数根据呕吐次数、腹胀情况及喂养残余量来定义早产儿喂养不耐受。目前，我国则采用邵肖梅等主编的《实用新生儿学》第4版[10]对早产儿喂养不耐受的诊断标准：①喂奶后胃食管返流，频繁呕吐，呕吐次数≥3次／d；②奶量不增加（或减少）超过3d；③回抽出咖啡样物，大便隐血阳性；④残余奶超过30%或大于2ml／kg；⑤腹胀，24h腹围增加。

2.常见原因

早产儿全肠道喂养成功的关键有赖于消化系统的成熟程度，包括胃肠动力、酶的消化、激素反应、肠道正常菌群的形成与定植、肠道的局部免疫力以及消化系统的机械功能等。胎龄20周时，胃肠道已基本完成解剖发育，但一直至孕后期3个月胃肠管道仍在不断延长，微绒毛吸收面积也在不断增加[11]。同时，胎龄32周以后，随着吸吮和吞咽功能日渐协调，食管上括约肌和原发性蠕动的日渐完善，近端小肠黏膜内分泌细胞周期性的释放胃动力激素，胃酸及胆汁酶分泌增加，肠激酶及乳糖酶活性骤增，胃肠道才能正常的消化、排空及吸收[12]。因此，胎龄不足32周的早产儿极易发生早产儿喂养不耐受，其原因是：①早产儿（尤其是<32周）的食道下括约肌发育不成熟，胃肠平滑肌发育不完善，胃排空缓慢，肠壁循环调节功能及屏障功能低下；②植物神经功能失调；③早产儿吸吮能力及中枢协调功能发育迟缓，容易出现腹胀、胃潴留、呕吐等喂养不耐受表现。

3.主要干预措施和治疗

3.1 喂养方式和喂养品的选择

非营养性吸吮:通过对不能经口喂养的早产儿采用吸吮空奶嘴的方式，达到兴奋口腔及咽部的迷走神经，刺激肠道粘膜消化酶的分泌及胃肠激素的释放，增加胃动力，协调胃肠调节水平，促进肠内营养及的消化和吸吮行为的发育成熟。Pinelli等[13]研究表明，非营养性吸吮可以加快从管饲喂养向经口喂养的转换，缩短达到全肠道喂养的时间和早产儿的住院时间，未发现有不良反应。

早期微量喂养:早期微量喂养是指出生后96小时开始喂养，以12-24ml/(kg·d)的奶量持续喂养超过一周。Fanaro等[14]研究表明，通过这种方式可以促时早产儿消化道成熟和改善胃肠动力，促进肠道消激素的分泌,e有利于忙尽快建立正常肠道菌群。但2013年Morgan等的研究指出无足够证据表明早期微量喂养对极低出生体重儿的喂养耐受程度和生长速度有影响，新生儿坏死性小肠结肠炎的发生率亦无差异[15]。

间断或持续喂养:间断喂养根据患儿胃残余量闹中间隔1-4h管饲，建议每次输注时间为30min-2h。持续喂养法是指使用输液泵持续20-24h连续输注，输液泵中的配方奶必须每3小时进行更换。大量临床试验对比了持续或间隔性喂养，两种方式各有利弊。间断喂养法操作简单，能促进胃肠道激素的周期性释放，更接近于生理喂养方式，从而减少胃食管反流的发生；持续喂养可克服早产儿胃容量小和胃排空慢的缺点，可减少食物消耗能量，增加十二指肠运动功能，维持高浓度的胃肠道消化酶及激素分泌，但是持续喂养可能导致营养成分，特别是钙、脂肪的丢失。两种喂养方式在喂养耐受、生长发育、住院时间、NEC发病率比较中无明显差异性[16]。

经幽门管饲或胃管喂养:cGuire等研究了经幽门管饲或胃管喂养在体重增长、能量摄入及远期神经系统发育等方面的影响，无明显差异。但经幽门管饲由于不经过胃酸消化，病原菌可能直接到达小肠部位，增加感染机会，更容易造成消化系统功能紊乱，增加病死率。因此，早产儿中不推荐使用[17]。

3.2 喂养品的选择

母乳:国内外营养指南均推荐，无论是足月儿还是早产儿，母乳均是最佳的喂养选择。与配方奶粉相比，母乳中富含乙酰基活化酶、细菌因子、生长因子、溶菌酶、IgG及各种双歧杆菌、乳酸菌等能显著增强新生儿抗病能力，很大程度降低了NEC的发病的相对危险程度；同时，母乳中有丰富的消化酶、激素，有利于增加胃肠功能，促进消化功能发育成熟。然而，对早产儿生后最初几天里可能得不到母亲充足的母乳，近年来母乳库的建立使接受捐赠母乳成为对这类早产儿最好的奶源。

深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶粉:深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶能够加速早产儿胃肠道排空能力，增加排便次数，降低肠道过敏反应，促进营养成分的消化吸收，能较早实现全肠道内喂养。但考虑到这些特殊配方奶粉营养素不足以满足早产儿特殊的营养需求，尚不推荐作为早产儿喂养不耐受的常规治疗方法。

低乳糖配方奶和乳糖酶的添加:早产儿喂养不耐受可能与早产儿乳糖酶活性低下有关。有证据显示，极低出生体重儿使用低乳糖配方奶喂养或添加乳糖酶喂养，可能能够增加肠内热卡的摄取，加快体重增长，减少胃潴留及胃食管反流，达到全肠道内喂养的时间更快[18]。但因研究样本量太多，低乳糖配方奶和添加乳糖酶的喂养方式是否更适用于早产儿，还有待进一步研究。

4.药物治疗

4.1 促胃动力药

西沙必利:西沙必利最早使用的一种促胃动力药。西沙必利是一种全胃肠促动力剂，可增加胃和十二指肠收缩性与胃窦、十二指肠的协调性；可减少十二指肠、胃反流；可改善胃和十二指肠排空；可加强肠的运动并促进小肠和大肠的转运[19]。国内多数研究表明，西沙必利能改善喂养不耐受的相关症状。董梅等[20]、黄瑛等[21]的病例对照研究中发现，西沙必利能提高喂养困难儿的胃排空率，减少胃食管反流，改善喂养。国外多数研究不建议西沙必利用于早产儿喂养不耐受的治疗，特别是影响心脏的复极导致QT间期变化而心血管致死率的西沙必利，已在2000年后被禁用[22]。

多潘立酮:多潘立酮是第二代胃动力药物，是一种多巴胺受体拮抗剂,它可直接作用于胃肠壁,增加食管下段括约肌张力,防止胃食管反流,促进胃排空,有效改善早产儿喂养不耐受[23],而且不易通过血脑屏障,使用过程中未见有明显毒副作用，极少数个案报道可引起QT间期延长，临床上需慎用。

红霉素:红霉素作为一种胃动素受体激动剂，是近年最常用于早产儿喂养不耐受的治疗药物，主要有以下几方面效应：①促进食管收缩及增加下段食管括约肌压力（LESP）； ②促进胃窦收缩，改善胃窦、十二指肠功能的协调性； ③诱导消化间期移行性运动复合波（MMC），促进结肠运动及胆囊收缩等[24]。小剂量(1-3mg/kg)红霉素选择性激活胆碱能神经元胃动素受体，激活移动性运动复合波，而产生轻度收缩活动；大剂量(10mg/kg)红霉素则激活低亲和性肌肉的胃动素受体，引起胃窦暴发性的收缩和抑制激活移动性运动复合波[25]，造成强有力的无传导性的收缩，这种显著增强的动力作用可导致幽门肥厚[26]。鉴于红霉素的安全性及有效性仍存在较多争议，故目前临床上多使用小剂量红霉素尝试改善那些经过一段时间后仍不能建立好胃肠道喂养，并且除外了胃肠道病理解剖障碍的早产儿，且疗程在14天内，最好口服给药[27]。

4.2 益生菌

大量的临床研究证实[28-29]口服益生菌能维护胃道粘膜屏障完整性，抑制肠道菌群移位，产生抑菌物质，调节宿主免疫功能，有效缩短了达到全肠道喂养的时间，增强了喂养耐受性。但是，由于益生菌的种类繁多，不同菌株间各自特异性，共生菌株比例、使用剂量及疗程问题尚无统一的标准，仍需大量试验来证明及安全性和有效性[30]。且2012年1篇系统综述指出，虽然纳入的15项研究，但其异质性很大，尽管结果可能有效，还是没有充足的证据推荐在极低出生体重儿中常规补充益生菌[31]。

4.3 开塞露

研究发现，胃排空迟缓并不是影响早产儿喂养不耐受的独立因素，而全肠道运转时间以及胎便排出似乎与极低出生体重儿喂养问题更加密切。Mihatsch等[32]研究发现，胎便排出时间与早产儿喂养不耐受呈负相关；由于胎粪黏滞，导致大肠转运功能障碍，排便无力，肠管扩张，腹胀进一步加重，甚至出现肠梗阻及坏死性小肠结膜炎等。这在极低出生体重儿中十分常见。开塞露灌肠能通过刺激肠道括约肌有效改善早产儿肠动力，但这种侵入性操作，易造成早产儿肠粘膜损伤，也会引起医源性病原体植入患儿体内[33]。

5.其它策略

5.1 新生儿抚触

新生儿抚触在临床中利用率最高[34-35]。其原理通过让手法按摩腹部对皮肤产生力学效应，传至中枢神经，兴奋迷走神经及胆碱能受体，使得胃肠激素及消化酶释放增加，促进肠道营养物质的消化吸收，同时通过按摩心包经,有抑制胃蠕动、减少逆蠕动、减少胃酸分泌,保护胃黏膜，尽早达到全肠道喂养[36]。其中，腹部顺时针推拿，其推拿方向与结肠蠕动方向一致，又起到加速胎便排泄和胃排空的作用[37]。

5.2 小儿推拿

中医推拿:随着传统医学的发展，推拿按摩法治疗小儿疾病具有操作简便、疗效较好,经济安全、易为患儿接受等特点，近年来亦被应用于早产儿喂养不耐受的治疗中。黄承益等[38]一项小儿推拿辅助治疗早产儿喂养不耐受35例临床观察发现，小儿推拿通过补脾经、清胃经、调五脏，可以调节早产儿脏腑气血，增强胃肠的蠕动，对早产儿胃肠动力有正性促进作用，从而减轻腹胀的发生，利于早产儿奶量的添加及体重的增长，促进早产儿的生长发育。文秀敏等[39]个项推拿辅助治疗早产儿喂养不耐受的随机对照研究发现，治疗组胃残余量明显少于对照组，且治疗组早产儿腹胀消失时间，恢复至出生体重时间，以及达到全肠道喂养时间均明显短于对照组。

穴位按摩:足三里穴作为临床上治疗脾胃疾病的常用穴位，具有益气健脾、补肾生精、补血滋阴等作用。祖国医学认为,足三里为足阳明胃经合穴,可调节胃肠机能,增加胃酸和胃蛋白酶的分泌,调整胃泌素及胃黏膜各种保护因子到最佳状态[40]。按摩足三里穴位时，治疗信息会通过皮肤触觉及压力感受器沿脊髓传至大脑，反射性地引起副交感神经系统兴奋，血清胃泌素及胰岛素水平明显升高，使机体促于更好的生理平衡状态[41]。足三里穴位按摩的协同作用会明显增加早产儿喂养耐受性[42]。穴位按摩与药物治疗相比，无毒副作用，无痛苦，增加患儿舒适感，效果明显。

6.结语

综上所述,导致早产儿喂养不耐受的因素是多样而复杂的,而且不同早产儿的病情、吸吮、吞咽、消化能力等也各不相同。目前国内外对早产儿喂养耐受性缺乏大样本临床护理研究，且局限于对早产儿喂养不耐受症状的护理干预措施及药物治疗实践的研究，实施效果尚存在争议，仍需要进一步的多中心临床研究。且中医非药物性辅助干预治疗刚刚起步，其安全性、有效性仍需大量临床研究数据证实。