卡格列净对2型糖尿病合并冠心病患者心功能的影响

李荣忠 曾秀琴 孙玥 李桂平 崔丽娟 邓华钊 刘海霞

摘要：目的：研究卡格列凈对2型糖尿病合并冠心病患者心血管危险因素及心功能的影响。方法：选择2020年8月至2021年6月在惠州市第三人民医院就诊的2型糖尿病合并冠心病患者60例，采用随机数字法分为对照组（30例）、观察组（30例），对照组予二甲双胍加格列齐特治疗，观察组予二甲双胍加卡格列净治疗，治疗12周，比较两组治疗前后血压（BP），空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPBG）、血脂、糖化血红蛋白（HbA1c）、高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）、B型脑钠肽（BNP）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、舒张早期最大峰值速度（E峰）、舒张晚期最大峰值速度（A峰）、E/A的变化。结果：两组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c均比治疗前下降（P<0.05），两组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c、舒张压、hs-cTnI组间差异无统计学意义;治疗后，观察组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、收缩压、NT-proBNP、LVEDD、A峰均比对照组降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LVEF、E峰、E/A 均比对照组增高（P<0.05）。结论：卡格列净联合二甲双胍可降低2型糖尿病合并冠心病患者血糖、血脂水平，改善心功能，不增加低血糖发生率，安全性较高。

关键词：卡格列净 2型糖尿病 冠心病 心功能 二甲双胍

[Abstract]Objective：To investigate the influence of canagliflozin on cardiovascular risk factors and heart function in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）complicated by coronary heart disease（CHD）.Methods：The patients with T2DM complicated by CHD（n=60）were chosen from the Third People's Hospital of Huizhou City from August 2020 to June 2021，and then divided into control group（n=30） and observation group（n=30） according to random digital table.The control group was orally given metformin tablets and gliclazide，the observation group was orally given metformin tablets and canagliflozin for 12 weeks of treatment.The levels of blood pressure，fasting plasma glucose（FPG），2-hour postprandial blood glucose（2hPBG），blood fat，glycated hemoglobin（HbA1c），High-sensitivity troponin I（hs-cTnI），B-type brain natriuretic peptide（BNP），left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end-diastolic inner diameter（LVEDD），early diastole inflow velocity（E），late diastole inflow velocity（A），early diastole inflow velocity/late diastole inflow velocity（E/A），were compared between 2 groups.Results：After treatment，the levels of FPG、2hPBG、HbA1c were reduced than before measured in 2 groups（P<0.05），but there were no significant differences of FPG、2hPBG、HbA1c、diastolic blood pressure、hs-cTnI between 2 groups after treatment.After treatment，the levels of triglycerides （TG）、total cholesterol（TC）、low density lipoprotein-cholesterol（LDL-C）、systolic blood pressure、NT-proBNP、LVEDD and A were lower，and levels of high density lipoprotein-cholesterol（HDL-C）、LVEF、E、E/A were higher in observation group than those in control group（P<0.05）.Conclusion：Canagliflozin combined with metformin can reduce levels of blood sugar and blood fat，and improve heart function in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）complicated by coronary heart disease（CHD），and does not raise incidence of hypoglycemia with higher safety.

[Key words]Canagliflozin;Type 2 diabetes mellitus;Coronary heart disease;Heart function;Metformin

【中图分类号】R587.1             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）0910--03

随着生活水平的提高和人口老龄化的进展，我国糖尿病的发病率逐年升高，而且以2型糖尿病为主[1]。2型糖尿病是一种慢性非传染性疾病，长期慢性高血糖，可引起心脏、血管、神经、肾脏等多器官的慢性损害，其中冠心病是2型糖尿病患者常见的心血管系统并发症，严重危害患者生命健康[2][3]，70%-80%的糖尿病患者死于合并冠心病，与未合并糖尿病的冠心病患者相比，其冠心病心血管意外死亡风险提高2-3倍[4]。卡格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过阻断肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排出，从而降低血糖[5]。研究显示，卡格列净在降糖的同时，可带来一定的心血管获益，本研究探讨卡格列净对2型糖尿病合并冠心病患者心血管危险因素及心功能的影响，为临床治疗提供依据。

1.研究对象与方法

1.1研究对象

选取2020年8月至2021年6月在惠州市第三人民医院就诊的2型糖尿病合并冠心病患者为研究对象。

纳入标准：（1）45岁<年龄<75岁，符合2005年ADA公布的2型糖尿病诊断标准;（2）符合2006年欧洲冠心病年会公布的稳定型心绞痛的诊断标准;（3）7.0mmol/L<空腹血糖<11.1mmol/L，糖化血红蛋白<9.0%，予二甲双胍或磺脲类药物单药或双药联合能较平稳控制血糖，短期内不需要胰岛素强化治疗;（4）患者及家属知情同意。

排除标准：（1）合并感染、糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征等急性并发症、严重心功能不全、慢性疾病活动期;（2）妊娠哺乳期女性、甲亢、严重贫血、慢性阻塞性肺疾病、既往恶性肿瘤病史、严重肝功能损害、有胰腺炎病史者;（3）肾功能eGFR<45ml/min/1.73m2;（4）1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病患者;（5）合并其他原因的器质性心脏病;（6）入组前1个月接受过GLP-1、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮类等药物治疗者;（7）对本研究药物过敏或不耐受者。

1.2研究方法

所有入组患者均予常规治疗，包括：对患者进行糖尿病饮食控制、合理运动健康教育，并同时予抗血小板、调脂稳定斑块、抗心肌重构冠心病二级预防治疗等治疗。采用随机数字法将入组患者随机分为对照组、观察组，在常规治疗基础上，对照组予二甲双胍+格列齐特治疗，观察组予二甲双胍+卡格列净治疗。卡格列净剂量为100mg qd，二甲双胍起始剂量0.5g bid，格列齐特起始剂量30mg qd，两组均以血糖水平为基础和患者耐受情况，1-2周内逐步调整二甲双胍、格列齐特药物剂量，同时不超过药物说明书限定的最大剂量，维持并控制空腹血糖<7.0mmol/L，餐后2小时血糖<11.1mmol/L，同时注意避免低血糖发生。试验期间患者原有的其他治疗方案不变，不应用影响研究结果的药物。药物采用格列齐特缓释片（达美康），30mg/片，施维雅（天津）制药有限公司生产;卡格列净（怡可安），100mg/片，Janssen-Cilag International NV生产;盐酸二甲双胍片（格华止），0.5g/片，中美上海施贵宝制药有限公司生产。

1.3观察指标

治疗前及治疗12周后分别测血压，抽取静脉血测定空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPBG）、血脂4项（TG、TC、LDL、HDL）、高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）、B型脑钠肽（NT-proBNP）、糖化血红蛋白（HbA1c）;采用心脏超声检查左室收缩及舒张功能：包括左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、舒张早期最大峰值速度（E峰）、舒张晚期最大峰值速度（A峰）、E/A。随访期间监测血压、心率、空腹血糖、餐后2小时血糖并记录用药期间所有不适症状，包括低血糖反应、尿频、尿急、尿痛、恶心等症状。

1.4统计学处理

所有数据采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析处理，符合正态分布计量资料以均数±标准差（ ）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内前后对比采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1一般资料

本研究入组2型糖尿病合并冠心病患者60例，男性35例，女性25例，年龄48-72岁，平均年龄（59.10±2.40）岁，糖尿病病程（1-7年），平均病程（3.52±0.23）年，冠心病病程（1-5年），平均病程（2.14±0.31）年。入组患者随机分为对照组、观察组，每组各30例。对照组男性17例，女性13例，年龄49-71岁，平均年龄（58.73±2.11）岁，糖尿病病程（1-6年），平均病程（3.12±0.31）年，冠心病病程（1-5年），平均病程（2.56±0.26）年。观察组男性18例，女性12例，年龄48-72岁，平均年龄（59.15±2.31）岁，糖尿病病程（1-7年），平均病程（3.61±0.36）年，冠心病病程（1-5年），平均病程（2.08±0.32）年。两组年龄、性别、糖尿病及冠心病病程等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2血糖水平比较

两组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c均比同组治疗前下降（P<0.05），见表1。两组治疗后FPG、2hPBG、HbA1c组间差异无统计学意义，P>0.05。

2.3血脂水平比较

治疗后，观察组TG、TC、LDL均比对照组低，HDL水平比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4心血管、心功能指标比较

治疗后，观察组收缩压、NT-proBNP均比对照组低（P<0.05），而两组治疗后舒张压、hs-cTnI组间差异无统计学意义，P>0.05，见表3。与对照组治疗后比较，观察组治疗后LVEF、E峰、E/A 增加，LVEDD、A峰降低（P均<0.05），见表4。

2.5不良反应

观察组治疗期间未出现低血糖反应，对照组出现2例低血糖（6.67%）。两组治疗期间均未观察到尿频、尿急、尿痛、呕吐腹胀、酮症酸中毒、严重低血糖、急性心衰、急性心梗等不良反应或事件。

3.讨论

2型糖尿病是冠心病的“等危症”，持续高血糖可促进冠状动脉粥样硬化，影响心肌细胞葡萄糖的有氧代谢，导致心肌重构纤维化，从而影响心脏的收缩及舒张功能。心功能不全也是冠心病的常见合并症。因此2型糖尿病患者在降糖的同时，兼顾控制高血压、高脂血症等心血管危险因素，防治心血管并发症，降低心血管死亡风险，一直是国内外临床内分泌医生不断追求的目标。研究表明，SGLT2抑制剂除了降低血糖、减轻体重，还具有心血管保护作用。SGLT2抑制剂通过阻断肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收发挥降糖作用，不依赖胰岛素，不影响正常血糖的负反馈调节机制，降低了低血糖发生风险[5][6][7]，可降低HbA1c、空腹血糖、血压[8]，这些作用对2型糖尿病患者心血管系统有利[9]，联合用药方面，SGLT2抑制剂与二甲双胍合用，比单用二甲双胍，血糖控制效果更好[6]。

本研究发现，卡格列净联合二甲双胍可有效降低2型糖尿病患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，而且在治疗观察期间，未观察到低血糖事件，卡格列净联合二甲双胍治疗有良好的降糖效果，低血糖风险低，不增加心血管事件发生风险，安全性较好。患者经卡格列净联合二甲双胍治疗后，TG、TC、LDL下降水平、HDL升高水平均明显优于对照组，可改善患者血脂代谢。而相关研究显示，卡格列净可降低TG，升高LDL、HDL水平[10]，与本研究结果LDL水平降低不太一致，这可能与本研究治疗随访期间，联合用药二甲双胍可改善糖脂代谢、患者接受糖尿病饮食运动宣教等生活方式干预及抗血小板、调脂稳定斑块等冠心病综合治疗有关。

本研究发现，卡格列净联合二甲双胍可降低2型糖尿病合并冠心病患者的收缩压、NT-proBNP水平，与对照组比较，治疗后LVEF、E峰、E/A 增加，LVEDD、A峰降低，提示卡格列净可改善2型糖尿病合并冠心病患者的各项心功能指标，增加左室射血分数，减少左室舒张末期内径，可改善心脏收缩及舒张功能，显示出对心血管的保护作用。这与国外相关循证医学研究结果相符。国外CANVAST研究证实，卡格列净可降低3点MACE风险14%（P=0.02），对于确诊CVD的2型糖尿病患者，MACE发生风险显著下降18%[11]，卡格列净是FDA批准MACE适应症的口服降糖药：降低心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死的发生。2019年欧洲心脏病学学会与欧洲糖尿病研究协会联合制定的第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》[12]建议：对于2型糖尿病合并CVD或高危/极高危心血管风险者，可应用卡格列净降低心血管事件风险，CANVAST研究也证实，卡格列净可显著降低糖尿病患者心衰住院风险32%[13]。SGLT2抑制剂卡格列净对心血管的保护作用机制可能为：改善心血管危险因素，降低血糖、血压，改善脂代谢，减轻体重及胰岛素抵抗，改善血管內皮细胞功能障碍及血管炎症反应[14，15];通过促进肾脏排糖，增加尿钠排出，发挥渗透性利尿作用，减少水钠潴留，减轻体内血容量负荷，降低心脏前后负荷[16]，同时可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，延缓动脉粥样硬化进程[17，18]，改善心肌代谢，抑制心肌重构及纤维化，从而改善心脏收缩及舒张功能。

综上所述，卡格列净联合二甲双胍可降低2型糖尿病合并冠心病患者的血糖、血压水平，改善血脂代谢，改善心脏收缩及舒张功能，对心血管系统具有一定的保护作用，且不增加低血糖等不良反应发生率，安全性较高。

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基金資助：惠州市科技计划项目（2020Y210）