全球肿瘤疫苗科学研究态势分析*

陈 娟，杨潇逸，卢 岩，张 婷，欧阳昭连

（中国医学科学院医学信息研究所，北京 100020）

世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构发布的《2020全球癌症报告》显示，2020年全球新发癌症约1929万例，死亡约996万例，中国癌症新发病例和死亡人数均居全球首位［1］。手术、化学治疗（简称化疗）和放射治疗（简称放疗）3种传统治疗手段均是通过外部手段杀死肿瘤细胞，对于晚期转移性癌症疗效较差，且可能伤及正常组织细胞。近年发展起来的癌症免疫治疗是通过调动宿主的免疫反应发挥抗肿瘤作用，具有见效快、缓解期长、对转移性癌症有效，且较少伤及正常组织细胞等优点［2］。肿瘤疫苗属癌症免疫治疗手段，具有特异性强、毒性低、耐药性少见、疗效持久等优势［3－4］。近年来，全球主要国家都在肿瘤疫苗领域进行了研究布局，以推动该领域的研究突破。美国近10年间通过全球健康协会（NIH）向肿瘤疫苗领域资助了数十亿美元的科研经费［5］。我国同样通过国家自然科学基金、重大新药创制专项、“精准医学研究”和“重大慢性非传染性疾病防控研究”国家重点研发计划向肿瘤疫苗领域提供了大量科研资助［6］。在各国的大力推动下，全球肿瘤疫苗科学研究取得了大量成果，该领域快速发展。本研究中拟采用文献计量学方法分析全球肿瘤疫苗领域的科学研究态势及各国竞争情况。现报道如下。

1 资料与方法

本研究中所提及肿瘤疫苗专指治疗性肿瘤疫苗。在Web of Science（WOS）数据库中检索治疗性肿瘤疫苗相关科技论文，检索范围包括文章题目、摘要、关键词或扩展关键词，检索词包括“治疗”“肿瘤”“疫苗”，以及上述词汇的英语变体。检索时间为2020年10月14日，仅纳入文献类型为论著的文献。以检索到的论文为分析集行如下分析：1）分析全球肿瘤疫苗论文数量变化趋势；2）根据关键词词频总结全球肿瘤疫苗研究热点；3）对比主要国家的论文数量、总被引频次、篇均被引频次、高被引论文数量及比例；4）展示全球领先机构的国别分布，在全球背景下分析中国机构的发文数量和影响力。篇均被引频次是指每篇论文截至检索日期平均被引用的次数，高被引论文是指被引频次在同一领域内排前1%的论文。

2 结果

2.1 全球科研论文概况

论文数量及趋势：1970年至2020年，全球肿瘤疫苗领域发表的科研论文共13555篇，其中近10年发文数量超过论文总量的50%，复合增长率为3.54%。1991年起该领域论文数量明显增多，此后论文数量平稳增长，详见图1（第1篇文献于1974年发表，受制于检索时间且数据库收录存在延迟，2020年数据不全，均未纳入该年数据）。2010年至2020年，全球肿瘤疫苗领域的高被引论文占该时间段该领域论文总量的1.63%（129／7913），每年均发表高被引论文约10篇。

图1 全球肿瘤疫苗领域论文数量年度分布Fig.1 Distribution of the annual number of papers related to tumor vaccines in the worldwide

研究热点：全球肿瘤疫苗领域论文数量排名前10的肿瘤分别为黑色素瘤、宫颈癌／肿瘤、前列腺癌／肿瘤、结直肠癌／肿瘤、乳腺癌／肿瘤、淋巴瘤／白血病、膀胱癌／肿瘤、肺癌／肿瘤、肾癌／肿瘤、肝癌／肿瘤，其中居前5位的均超过300篇，详见表1。

表1 全球肿瘤疫苗领域论文数量排名前20的适应证（篇）Tab.1 Top 20 indications of tumor vaccines in the terms of the number of papers published in the worldwide（paper）

2.2 各国发文分析

论文数量：1970年至2020年，论文总量排名前10的国家依次为美国、中国、德国、日本、英国、意大利、法国、加拿大、荷兰和韩国，其中美国居首（6103篇），中国次之（2047篇）。近10年，中国在肿瘤疫苗领域的论文数量复合增长率为8.54%，高于美国（2.08%），也高于全球平均水平（3.54%）。中国论文数量逐年趋近美国，2010年约为美国的1／3，2019年已接近美国的2／3。详见表2（受制于WOS数据库分析时段设置，论文数量、总被引频次和篇均被引频次的统计时间范围为1970年至2020年，高被引论文数量和高被引论文占比的统计时间范围为2010年至2020年，表3、表4同）。

表2 肿瘤疫苗领域论文数量全球排名前10国家的综合发文情况Tab.2 Comprehensive publication of papers in the top 10 countries in the worldwide in terms of the number of papers related to tumor vaccine

表3 全球肿瘤疫苗领域论文数量超过120篇的机构Tab.3 Institutions with more than 120 papers on tumor vaccine published in the worldwide

论文影响力：1970年至2020年，科技论文的总被引频次中国为36996次，美国为283783次。篇均被引频次美国为46.50次，中国为1807次。2010年至2020年，全球肿瘤疫苗领域共有高被引论文129篇，其中美国机构参与105篇（81.40%），中国机构参与12篇（9.30%）。

2.3 机构发文分析

全球领先机构：全球肿瘤疫苗领域论文数量超过120篇的机构共30家（见表3），1970年至2020年平均发表论文220.43篇，篇均被引频次为61.67次，2010年至2020年各机构高被引论文数量平均达6.73篇。

中国领先机构：中国肿瘤疫苗领域论文数量排名前10的机构平均发表论文85.80篇，篇均被引频次为21.63次，2010年至2020年各机构的高被引论文数量平均为0.6篇（见表4）。中国科学院发表肿瘤疫苗科技论文124篇，居中国第1位、全球第28位，其篇均被引频次为17.06次，高被引论文数量为1篇。

表4 中国肿瘤疫苗领域论文数量排名前10的机构Tab.4 Top 10 institutions in China in terms of the number of papers related to tumor vaccine

3 讨论

全球肿瘤疫苗领域科学研究活跃，超50%的成果出现在近10年，热点集中于黑色素瘤、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌的治疗，部分适应证已有肿瘤疫苗产品获批上市，如2010年FDA批准的前列腺癌疫苗Sipuleucel－T。但由于不同肿瘤类型、不同患者间癌症关键基因表达和突变存在广泛差异，目前确定有效的癌症类型有限，肿瘤疫苗对多数常见癌症的疗效有待更多试验证实。未来，肿瘤疫苗将由靶向肿瘤相关抗原（TAA）的通用性疫苗向靶向肿瘤特异性抗原（TSA）的个性化疫苗过渡，随着相关研究取得突破，适应证有望进一步扩展［7－9］。

美国在肿瘤疫苗领域的科学研究规模领跑全球，成果质量普遍较高，且顶尖成果最多。美国国立卫生研究院、加州大学、哈佛大学、得克萨斯大学系统、约翰斯·霍普金斯大学、宾夕法尼亚联邦高等教育系统、匹兹堡大学等高校和科研院所在肿瘤疫苗领域的科研实力均处于全球领先地位。究其原因，美国癌症相关研究起步较早，早在20世纪70年代就颁布了《国家癌症法案》，目前美国在国家层面有多个针对癌症防治的研究计划，如《癌症登月计划》《21世纪治愈法案》《精准医学计划》等，政府资助力度大。另外，美国在肿瘤疫苗领域拥有大量实力较强的科研团队，如美国国立卫生研究院的Schlom Jeffrey团队、Gulley James L团队和Hodge James W团队，约翰斯·霍普金斯大学的Wu Tzyy－Choou团队和Hung Chien－Fu团队，宾夕法尼亚大学的Weiner David B团队和Paterson Yvonne团队等［10－11］。科学研究推动产业发展，美国已有7款原研肿瘤疫苗获批上市，如AVAX Technologies公司治疗黑色素瘤的M－Vax疫苗、Dendreon公司治疗激素难治性前列腺癌的Sipuleucel－T疫苗、Organon公司治疗膀胱肿瘤的BCG疫苗等。

我国同样从国家层面布局肿瘤防治研究，《“健康中国2030”规划纲要》《“十三五”卫生与健康规划》《中国防治慢性病中长期规划（2017－2025年）》等重要文件中均重点强调癌症防治技术攻关，与肿瘤疫苗开发相关的免疫学、肿瘤学、合成科学、纳米科学研究均在快速持续推进。我国已有部分团队在肿瘤疫苗领域积累了一定量的科研成果，如四川大学魏于全团队（前列腺癌治疗性腺病毒疫苗）［12］、第二军医大学免疫学研究所曹雪涛团队（结肠癌治疗性树突状细胞疫苗）［13］、北京协和医学院马雁冰团队（HPV16治疗性疫苗）等［14］。

虽然我国学者发表的肿瘤疫苗论文数量逐渐增多，但整体来看研究质量尚未达到世界较高水平，且无一机构在该领域跻身全球领先地位。肿瘤疫苗作为一项新兴技术，在我国研究起步较晚，需加大基础研究布局，尤其是在新型肿瘤抗原、疫苗佐剂、疫苗评价模型、个体化疫苗等方面，同时引导以成果转化为导向的基础研究［15－16］。此外，对于实力相对突出的团队，需加大扶持力度，尽快培养一批具有国际领先水平的研究团队，以期在肿瘤领域进一步提升科研能力。

为提升我国肿瘤疫苗的科学研究水平，建议如下：1）我国科技管理部门应系统研究常见多发肿瘤，进行有针对性的研究布局，大力扶持优势团队，引导、提升领先机构和团队的研究实力；2）我国肿瘤疫苗相关研究人员应把握国际肿瘤疫苗研发重点，针对我国常见多发肿瘤，寻找疾病发病机制，对于肿瘤免疫原性、异质性和微环境开展深入研究；3）管理部门应引导、提升研究质量，并引导研究人员以成果转化为目的开展基础研究，以推进我国肿瘤疫苗产品上市。