肿瘤疫苗领域PCT专利申请态势分析*

张 婷，王婷婷，陈 娟，徐东紫，卢 岩，欧阳昭连

（中国医学科学院医学信息研究所，北京 100020）

肿瘤疫苗通过将肿瘤抗原导入患者体内，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。肿瘤疫苗主要包括树突状细胞（DCs）疫苗、基因疫苗和多肽疫苗三大类［1－3］。近年来，肿瘤疫苗研究取得了很大进展，临床应用效果也有所提高。随着高通量测序技术和生物信息学的发展，越来越多的仅存在于肿瘤细胞中的新生抗原被发现，这些新生抗原不会在正常细胞产生和表达，故能更有效地激发机体免疫反应［4－5］。肿瘤疫苗在肿瘤免疫治疗中有巨大的潜力，有效、可控和长效的肿瘤疫苗治疗将在治疗肿瘤、防止肿瘤复发、延长患者生存期及肿瘤预防方面发挥更大作用。如何将肿瘤疫苗与外科手术、化学治疗、放射治疗等有机结合，充分发挥综合治疗的优势，将成为一个重要的研究方向。《专利合作条约》（PCT）中规定，专利申请人可通过PCT途径递交国际专利申请，向多个国家申请专利，同时在全世界大多数国家寻求发明保护，这是在海外市场进行知识产权布局的主要手段［6］。PCT申请是国际上通常用于衡量一个国家／地区国际专利申请实力和水平的重要指标。PCT申请主要反映一个国家／地区的技术发明人向国外申请发明专利的意向，其规模和水平能间接表征该国家／地区以专利为竞争手段开拓国际市场的实力［7］。专利是技术信息最有效的载体，能体现一个国家／地区作为技术发源地的创新实力［8－9］。专利文献包含丰富的技术信息，通过对全球肿瘤疫苗领域PCT专利申请的分析，可客观地反映该领域技术创新的整体概况和发展态势。本研究中通过对全球肿瘤疫苗领域PCT专利申请的时间趋势、国家／地区分布、专利申请机构、核心专利等进行分析，宏观把握技术创新态势，明确技术创新方向，为我国肿瘤免疫治疗的研究提供信息服务，同时从情报学角度为技术开发提供新的研究视角。

1 资料与方法

数据来源于智慧芽专利数据库，采集时间为2021年4月1日。该数据库收录了从1790年至今全球116个国家／地区的超1.4亿件专利［10］。同族专利是指具有共同优先权在不同国家或国际专利组织多次申请、多次公布或批准的内容相同或基本相同的一组专利文献，一组专利即代表1个技术。开展技术分析时，通常基于合并同族后的专利数量［11－12］。本研究中采用合并同族后的专利数量进行技术开发态势分析。

2 结果与分析

2.1 PCT专利申请的时间趋势

全球肿瘤疫苗领域共有PCT专利申请1903组，其年度分布显示肿瘤疫苗领域PCT专利申请活跃，尤其是近几年增速明显，10年（2010年至2019年）、5年（2015年至2019年）、3年（2017年至2019年）复合增长率分别为9.41%，17.04%，12.11%。2010年至2019年，PCT专利申请数量达908组，接近本领域PCT专利申请总量的50%，详见图1。可见，这10年肿瘤疫苗领域PCT专利申请活跃，各国都在积极开拓海外市场。

图1 全球肿瘤疫苗领域PCT专利申请量年度分布Fig.1 Distribution of the annual number of PCT patent applications in the field of tumor vaccines in the worldwide

2.2 PCT专利申请的国家／地区分布

分析专利申请人所在国家／地区，可在一定程度上了解技术创新态势的空间分布［13－14］。1903组PCT专利申请中，美国最多，有831组（43.67%），德国（174组）、日本（170组）、英国（99组）、中国（98组）、法国（79组），韩国、加拿大、比利时、瑞士均在50组以下。详见图2。

图2 全球肿瘤疫苗领域PCT专利申请数量排名前10位的国家／地区分布Fig.2 Distribution of the top 10 countries／regions in the terms of the number of PCT patent applications in the field of tumor vaccines in the worldwide

2016年至2019年的PCT专利年申请量，美国均接近60组，德国、日本、英国、中国相当。中国在2013年、2016年、2018年和2019年的PCT专利申请数量相对较突出，均多于10组，表明中国近几年开始注重开拓海外市场。详见图3。

图3 美、德、日、英、中五国肿瘤疫苗领域近10年PCT专利申请态势Fig.3 The patent application status of PCT in the field of tumor vaccines in the United States，Germany，Japan，United Kingdom，and China in the past 10 years

2.3 PCT专利申请机构

2.3.1 全球PCT专利申请机构

分析肿瘤疫苗领域PCT专利申请机构，可以反映该领域的竞争对手情况［13，15］。全球肿瘤疫苗领域PCT专利申请机构按活跃度依次有企业、个人、高校／研究所、政府机构、医院等类型。企业和高校／研究所在技术创新方面发挥了重要作用，尤其是企业，全球肿瘤疫苗领域超过40%的技术创新是由企业主导。详见图4。

图4 全球肿瘤疫苗领域PCT专利申请机构类型Fig.4 Types of PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in the worldwide

全球肿瘤疫苗领域主要PCT专利申请机构（PCT专利申请数量≥15组）有13家，其中，美国9家，德国2家，英国、日本各1家。企业有6家，PCT专利申请数量排名前3的机构均为企业，分别是德国Immatics Biotechnologies公司（58组）、日本Onco Therapy Science公司（55组）及英国GlaxoSmithKline公司（GSK，49组）。德国Immatics Biotechnologies公司是一家致力于发现和开发T细胞定向癌症免疫疗法的临床阶段生物制药公司。日本OncoTherapy Science公司根据人类肿瘤全基因表达信息，致力于开发无副作用且具有高水平的分子靶向癌症治疗方法。英国GSK公司产品主要涵盖处方药、疫苗和消费保健品3个领域。在疫苗方面，GSK能提供多种疫苗，同时还有众多候选疫苗正在开发。

全球13家主要PCT专利申请机构中，美国有9家，包括2家企业、4家高校、2家研究机构、1家政府机构。由PCT专利申请机构类型可见，高校、研究机构与企业共同推进美国肿瘤疫苗领域的技术开发。美国PCT专利申请数量最多的是纪念斯隆－凯特琳癌症中心，有38组，该中心独特优势之一就是医师与科学家开展密切合作，为患者提供现有治疗的同时去发现预防、控制及治愈癌症更有效的疗法，越来越多地采用免疫疗法或疫苗等先进疗法，通常联合化学治疗，以更有效地治疗癌症。详见图5。

图5 全球肿瘤疫苗领域主要PCT专利申请机构Fig.5 Main PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in the worldwide

2.3.2 中国PCT专利申请机构

中国肿瘤疫苗领域主要PCT专利申请机构（PCT专利申请数量≥3组）有8家，包括4家企业、2家高校、2家研究机构。企业的PCT专利申请最活跃，目的是积极开拓海外市场。4家企业中，大陆企业有3家，分别是厦门万泰沧海生物技术有限公司（6组）、深圳华大基因科技有限公司（6组）、北京智康博药肿瘤医学研究有限公司（3组）。详见图6。

图6 中国肿瘤疫苗领域主要PCT专利申请机构Fig.6 Main PCT patent application institutions in the field of tumor vaccines in China

厦门万泰沧海生物技术有限公司的6组PCT专利均为与厦门大学共同申请，均是关于人乳头瘤病毒（HPV）L1蛋白的突变体，用于预防HPV感染及由感染所致宫颈癌和尖锐湿疣等。其中，WO2017092711A1（公开号，下文类似编号同）简单同族数量最多，在中国的同族专利（CN106831958B）已获授权，此外还在巴西、欧洲、日本、韩国、美国均有相应专利布局。厦门大学另有1组（WO2008134934A1）PCT专利与北京万泰生物药业股份有限公司共同申请，该发明是有关截短人HPV16的11蛋白，用于预防宫颈癌。该专利已获美国专利局（US9428555B2）和欧洲专利局（EP2154147B1）授权。

深圳华大基因科技有限公司的6组PCT专利均涉及多肽及其应用，多肽疫苗及其治疗方法，以及多肽在制备疫苗中的用途。其中WO2018094569A1，WO2018094570A1，WO2018098636A1简单同族专利数量最多，除了在中国有专利申请外，还在中国香港和美国也进行了相应布局。

北京智康博药肿瘤医学研究有限公司的3组PCT专利申请均涉及细胞因子融合蛋白，可作为独立药剂，或与自体肿瘤疫苗和／或免疫检查点调节剂组合用于治疗癌症。其中，WO2019147837A2简单同族专利数量最多，除了在中国有专利申请外，在欧洲和美国也进行了相应布局。

由中国大陆这3家企业PCT专利申请可知，厦门万泰沧海生物技术有限公司主要致力于预防性肿瘤疫苗的研发，而另2家公司则更多侧重于治疗性肿瘤疫苗的研发。详见表1。

表1 中国肿瘤疫苗领域企业PCT专利申请情况Tab.1 PCT patent applications by enterprises in the field of tumor vaccine in China

2.4 核心专利

专利被引频次是体现专利价值的重要标准，通过对专利被引频次的分析，可了解专利的重要性和价值。广泛应用且不断被借鉴的专利技术代表一个领域技术创新的核心技术［15－17］。全球肿瘤疫苗领域被引频次超过200次的专利，共有14组，其中，美国5组，德国、瑞士各2组，瑞士、奥地利、澳大利亚、丹麦、加拿大、英国机构各1组。被引频次最高（408次）的是美国Immunomedics公司1990年申请的专利（WO1991011465A1），该发明是用于预防癌症和传染病的疫苗，涉及预防性肿瘤疫苗的相关技术，这是唯一1件被引频次超过400次的专利。被引频次排第二的是澳大利亚ILEXUS独资有限公司1994年申请的专利（WO1995018145A1），该发明是有关人黏蛋白和碳水化合物聚合物的缀合物及其在癌症治疗中的用途，是涉及治疗性肿瘤疫苗的相关技术。从高被引专利的相关主题来看，除涉及预防性、治疗性肿瘤疫苗技术外，还有疫苗相关的鉴定、分离、制备、生产等众多环节。详见表2。

表2 全球肿瘤疫苗领域高被引专利Tab.2 Highly cited patents in the field of tumor vaccines in the worldwide

3 小结

随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等相关学科的不断发展和交叉渗透，肿瘤免疫治疗得到了迅猛发展，为抗肿瘤治疗模式带来巨大改变。肿瘤免疫治疗在2013年被《Science》评为年度十大突破之一。肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的又一种重要治疗手段。近年来，随着对肿瘤疫苗的深入研究，解释了许多较为理想的靶点。选择肿瘤疫苗靶点是肿瘤研究中关键性的第一步。针对HPV和乙型肝炎疫苗已被成功用于预防感染引起的肿瘤。2010年4月，美国食品和药物管理局批准Provenge（Sipuleucel－T）用于治疗晚期前列腺癌，是首个在美国批准的治疗性肿瘤疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。深入了解肿瘤逃逸机制，进一步克服免疫耐受，有助于肿瘤疫苗更好地发挥作用。

专利是技术储备的重要组成部分，具有占据技术制高点和市场份额的战略意义，是国家技术创新力的重要表现之一。通过对某一领域的专利分析，能客观反映专利技术的整体概况和发展态势，可方便、有效、准确地了解相关技术创新及技术发展状况。通常认为，PCT专利申请代表的技术具有较高价值，通过对PCT专利的分析，可在一定程度上了解一个领域的技术创新态势。

分析结果显示，全球肿瘤疫苗领域2010年至2019年专利申请活跃，各国均在积极开拓海外市场，通过PCT专利申请在各国进行专利布局。中国PCT专利申请数量相对具有一定优势，但国际竞争力较弱，对海外市场的开拓能力亟待提高。我国肿瘤疫苗产业上下游发展仍不完善，没有形成较好的产业协同效应。我国应紧跟肿瘤疫苗研究的前沿，加大在肿瘤免疫基础研究的投入，加强企业与高校／研究所的合作交流，建立产、学、研长期有效的合作制度和模式，促进企业的研发与效益的良性循环，最终促进研究成果的市场转化。