乳腺癌辅助治疗现状与展望

刘德总，杨颖涛

(郑州大学第五附属医院乳腺外科，河南 郑州 450052)

据我国统计的恶性肿瘤权威数据显示，2015年中国乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位，全国新发乳腺癌总数约为27.24万例，占全球新增乳腺癌患者的13%，其中约26.86万例女性乳腺癌和0.38万例男性乳腺癌；全国新发乳腺癌患者中共有7.07万例(6.95万例女性患者和0.12万例男性患者)死亡，占全球乳腺癌病死率的9.6%，我国城市地区乳腺癌的发病率和病死率高于农村地区，我国东部沿海地区的发病率和病死率显著高于全国其他地区[1]。2018年全球癌症统计数据表明乳腺癌仍高居女性癌症发病率的第1位[2]。

近年来，随着医学科学技术的发展，乳腺癌的治疗取得了较大进步，新辅助(术前)治疗因其具有使乳腺原发肿瘤及腋窝淋巴结降期、提高保乳率、预测药物敏感性等优势，在临床中的应用日渐广泛。随着乳腺癌分子分型的出现，新辅助治疗也从最初的新辅助化学治疗转变为新辅助化学治疗、新辅助内分泌治疗及新辅助靶向治疗综合治疗的模式，不仅达到了治疗的目的，而且还提高了患者的生活质量。而辅助(术后)治疗也是乳腺癌全程治疗不可或缺的一部分，包括化学治疗、靶向治疗、放射治疗、内分泌治疗、免疫治疗等，其作用主要是杀灭原发病灶切除后的残余瘤细胞，预防乳腺癌的复发及转移。本研究以乳腺癌的不同分子分型为基础，对乳腺癌新辅助治疗及辅助治疗的研究进展、疗效评估方式及当下乳腺癌治疗领域的热点进行综述，旨在为乳腺癌的治疗与研究提供思路。

1 乳腺癌术前新辅助治疗

1.1 人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)阴性乳腺癌的术前新辅助化学治疗首选治疗方案为多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇;其他治疗方案有:多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛、多西他赛+多柔比星+环磷酰胺、多柔比星+多西他赛序贯长春瑞滨+卡铂、表柔比星+多西他赛序贯长春瑞滨+卡铂等。

EIERMANN等[3]研究发现，接受多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇方案或紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺方案治疗的患者5 a无病生存率均为79.0%，5 a 总生存率分别为89.0%和88.0%，接受该2种治疗方案患者的生存获益相近，但接受序贯方案治疗的患者血液系统3、4级不良事件发生率更低。VRIENS等[4]研究发现，与多西他赛+多柔比星+环磷酰胺方案相比较，多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇方案可使患者的病理学完全缓解(pathological complete response，pCR)率提高9%，并可显著提高患者5 a无病生存率；该研究还发现，激素受体(hormone receptor，HR)(包括雌激素受体和孕激素受体)阳性且HER-2阴性患者生存获益更为显著。

而铂类(卡铂)药物对于携带乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes，BRCA)突变的乳腺癌患者有一定的临床疗效，铂类药物可损伤肿瘤细胞的DNA，进而杀灭肿瘤细胞[5-6]。铂类药物在三阴性尤其是伴BRCA突变的乳腺癌患者中疗效更好[5,7]。有研究表明，采用铂类药物进行新辅助化学治疗，可提高BRCA突变患者的pCR率，延长患者总生存时间[8-9]。有学者认为，对已知携带BRCA突变患者行新辅助化学治疗时，可优先选择紫杉醇联合铂类方案[10]。在进行新辅助化学治疗时至少需要6个治疗周期,在新辅助化学治疗第1个治疗周期的最后1 d或第2个治疗周期之前需进行详细的体格检查，以了解患者对治疗的反应。

对于三阴性乳腺癌和Luminal型(腔面型)乳腺癌患者，若给予拟定的序贯新辅助化学治疗方案(蒽环类药物序贯紫杉类药物)2～4个疗程后达到pCR或部分缓解(partial remission，PR)，可按既定计划序贯为后续的方案完成新辅助化学治疗。

有研究报道，已完成术前新辅助化学治疗而未达到pCR的三阴性乳腺癌患者，术后可给予6～8周期的卡培他滨治疗[11]。对于接受新辅助化学治疗2～4个疗程后肿瘤增大、疾病进展但仍可进行手术的乳腺癌患者，可考虑尽早行手术治疗。特别是Luminal 型乳腺癌患者，其对新辅助化学治疗的敏感性较低，从更换新辅助化学治疗方案中获益的可能性较低，因此，推荐早期疗效不佳的患者应尽早予以手术治疗[12]。

KARAGIANNIS等[13]和KEKLIKOGLOU等[14]研究发现，新辅助化学治疗可能会促进肿瘤转移，尤其是新辅助化学治疗效果欠佳的患者潜在转移的风险可能更高。因此，行新辅助化学治疗2个疗程后效果不佳者，应及时调整治疗策略，谨慎更换化学治疗方案或尽早改行手术治疗，以避免无效治疗致肿瘤进展。

1.2 HER-2阳性乳腺癌的术前新辅助化学治疗及新辅助抗HER-2靶向治疗首选治疗方案为多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇+曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗及多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗。其他治疗方案有:多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗;氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗;多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗序贯氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺;多西他赛+卡铂序贯曲妥珠单抗等。

新辅助抗HER-2靶向治疗的适应人群为肿瘤组织学HER-2阳性，且肿瘤分期为Ⅱ～Ⅲ期(包括肿瘤较大有保乳需求、局部晚期和炎性乳腺癌患者)者。Ⅱ期及T3N1M0患者接受新辅助靶向治疗的目的主要为降期、保乳,而对于Ⅲ期患者而言,新辅助靶向治疗是标准治疗方式[1]。

GIANNI等[15]研究发现，与单纯化学治疗相比，化学治疗联合曲妥珠单抗靶向治疗能够使患者pCR率提高19.0%，3 a无事件生存率提高 15.0%，因此，推荐曲妥珠单抗联合化学治疗作为HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的初始方案，也可选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化学治疗作为初始方案[15-17]，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化学治疗方案能够进一步使患者的pCR 率提高16.8%～17.5%，5 a无进展生存率提高 5.0%[16-18]。SLAMON等[19]研究发现，接受多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇+靶向治疗与多西他赛+卡铂+靶向治疗患者的长期生存预后差异明显。

HER-2阳性乳腺癌患者接受新辅助化学治疗期间经过有效评估，患者如果为雌激素或孕激素受体阳性、HER-2 阳性的进展期乳腺癌患者，可将曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇类方案作为一线治疗的选择;若接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇方案治疗期间或之后发生疾病进展的患者，推荐曲妥珠单抗-美坦辛藕联物(ado-trastuzumab emtansine,T-DM1)+帕妥珠单抗作为二线治疗的选择，若接受该方案治疗期间或之后疾病进展，推荐三线及以上抗 HER-2 为基础的靶向治疗，包括拉帕替尼联合卡培他滨或其他化学治疗、曲妥珠单抗+其他化学治疗、拉帕替尼联合曲妥珠单抗或内分泌药物治疗，各方案之间无优劣之分[20]。有研究发现，采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案或曲妥珠单抗+拉帕替尼方案未能显著提高患者pCR率，但在曲妥珠单抗+化学治疗基础上加用拉帕替尼能够使pCR率提高21.8%[18,21-23]。

1.3 HR阳性乳腺癌患者术前新辅助内分泌治疗内分泌治疗是HR阳性乳腺癌患者主要的治疗方案,有60%以上的乳腺癌患者为HR阳性乳腺癌[24]。新辅助内分泌治疗的适宜人群为：HR强阳性(如雌激素受体阳性率≥50%)且有并发症、对化学治疗不耐受、无法手术或低风险的Luminal(Ki-67低，Oncotype DX低评分)型患者。SEMIGLAZOV等[25]进行的一项Ⅱ期随机临床试验入组了239例雌激素或孕激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，其中118例患者接受术前4个疗程的多柔比星+紫杉醇方案化学治疗，其余患者接受依西美坦或阿那曲唑治疗3个月，结果发现，2组患者的临床缓解率 (clinical remission rate，cRR)、超声缓解率、磁共振缓解率及pCR率比较差异均无统计学意义；接受依西美坦或阿那曲唑治疗组患者行保乳手术的比例高于多柔比星+紫杉醇方案化学治疗组(33%vs.24%)，但差异无统计学意义(P=0.058)。

新辅助内分泌治疗的药物有绝经后患者的内分泌治疗药物和绝经前患者的内分泌治疗药物[1]。绝经后患者的内分泌治疗药物主要有非甾体类芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑)、甾体类芳香化酶抑制剂(依西美坦)、雌激素受体下调剂(氟维司群)、雌素受体调节剂(他莫昔芬和托瑞米芬)及孕酮类(甲地孕酮、甲羟孕酮)。对于绝经前的乳腺癌患者，不推荐采用术前内分泌治疗。如果绝经前患者进行新辅助内分泌治疗，应选择卵巢功能抑制剂+芳香化酶抑制剂。

ELLIS等[26]以324例已绝经的雌激素和 (或 )孕激素受体阳性局部晚期乳腺癌患者(不适合保乳术 )为研究对象，分别给予4个月的来曲唑或他莫昔芬新辅助内分泌治疗，结果显示，采用来曲唑治疗的患者缓解率及保乳率均优于采用他莫昔芳治疗的患者。ELLIS等[27]将374例雌激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者分为3组，比较不同芳香化酶抑制剂类药物在新辅助内分泌治疗中的疗效，其中124例患者接受术前依西美坦治疗、127例患者接受术前阿那曲唑治疗、123例患者接受来曲唑治疗，共治疗16周，结果显示，采用该3种药物治疗患者的cRR分别为62.9%、69.1%和74.8%;3组患者的新辅助内分泌治疗预后指数和Ki-67阳性率比较差异无统计学意义。对芳香化酶抑制剂不耐受的患者(如出现过敏、严重骨相关不良反应等)可选择他莫昔芬进行治疗。

行新辅助内分泌治疗的患者在治疗期间应每2个月评估1次疗效，常用的评价指标为cRR，包括pCR率和保乳率等。新辅助内分泌治疗的 pCR 率较低，仅为 3.0%～10.0%，部分缓解率可达60.0%[28]。有研究指出，新辅助内分泌治疗是根据疗效、并发症、不良反应综合评估进行的个体化治疗，多数专家建议治疗应持续4～6个月或至治疗反应最大化[29]。若临床疗效不明确，可在治疗2～4 周后进行穿刺活检，监测 Ki-67阳性率，若 Ki-67阳性率>10.0%，建议更改治疗方案或转为化学治疗[30]。

2 乳腺癌术后辅助治疗

不同分子分型的乳腺癌患者术后进行辅助治疗的药物也不同。多数Luminal A型患者仅需内分泌治疗；Luminal B型HER-2阴性患者推荐全部接受内分泌治疗，多数需要加用化学治疗；Luminal B型HER-2阳性患者推荐采用化学治疗+抗HER-2治疗联合内分泌治疗方案；HER-2阳性非Luminal型患者推荐接受化学治疗联合抗HER-2治疗；三阴性乳腺癌导管内癌患者推荐给予化学治疗；对于特殊类型的乳腺癌，如果是内分泌反应型(筛状癌、小管癌和黏液腺癌)推荐给予内分泌治疗，如果是内分泌治疗无反应型(顶浆分泌、髓样癌、腺样囊性癌和化生性癌)建议只接受化学治疗[1]。

2.1 辅助化学治疗乳腺癌辅助化学治疗的适应人群为:(1)肿瘤直径>2 cm；(2)腋窝淋巴结阳性；(3)三阴性乳腺癌；(4)HER-2 阳性乳腺癌；(5)组织学分级为 3 级。以上指标并非辅助化学治疗的绝对适应证，辅助化学治疗的适应证应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患以及化学治疗可能的获益与由此带来的不良反应等决定[31]。

乳腺癌辅助化学治疗常用的方案有环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶、多柔比星或表柔比星+环磷酰胺及氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺。有研究表明，对复发风险相对较高(腋窝淋巴结阳性数≥4个、淋巴结1～3个阳性并伴有其他复发风险、三阴性乳腺癌)的患者可采用多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛治疗[32]。对蒽环类药物不耐受或有禁忌证者，可选用多西他赛+环磷酰胺方案或环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶方案。SAMUEL等[33]研究发现，与多柔比星+环磷酰胺方案治疗4周的效果相比，氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺方案治疗6周并未使治疗效果得到提高，证明了蒽环类药物用于术后辅助化学治疗的优势。有研究表明，在化学治疗基础上联合他莫昔芬可以增加乳腺癌患者的治愈率，若在化学治疗基础上给予4个疗程(12～16周)的紫杉醇治疗可显著改善乳腺癌患者的生存率[34]，但需要更多的研究加以证实。

2.2 辅助内分泌治疗与延长治疗乳腺癌辅助内分泌治疗的适应人群为雌激素和(或)孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌和部分原位癌患者。绝经前和绝经后女性雌激素生成的途径不同，因此，绝经前乳腺癌患者和绝经后乳腺癌患者在治疗时使用的药物不同。绝经前的乳腺癌患者，雌激素主要来源于卵巢，优先选择抗雌激素药物来抑制卵巢产生雌激素。绝经后女性主要通过体内的脂肪、肌肉、肝脏等分泌雄激素，经芳香化酶的作用转化为雌激素。因此，绝经后乳腺癌患者首选芳香化酶抑制剂来阻断雄激素向雌激素的转化，从而下调体内雌激素水平。

PAN等[35]对88项临床试验(共纳入62 923例雌激素受体阳性的乳腺癌患者)的结果进行荟萃分析，结果显示，患者完成内分泌治疗后的5～20 a，乳腺癌复发的风险持续存在，即使为T1/T2期的早期乳腺癌患者，5～20 a复发率仍可达22%～52%。

关于HR阳性乳腺癌患者接受延长内分泌治疗是否会获益已有相关研究，但需要接受多长时间的延长治疗有待进一步探讨。LEMIEUX等[36]将已接受他莫昔芬治疗3～5 a后再使用芳香化酶抑制剂治疗5 a的患者分为2组，其中一组继续接受5 a的芳香化酶抑制剂治疗,另一组接受5 a的安慰剂治疗，结果显示，继续接受5 a芳香化酶抑制剂治疗组患者的复发风险低于安慰剂组。HELLEMOND等[37]将接受芳香化酶抑制剂治疗5 a后的患者或先使用他莫昔芬治疗2.5 a后再换用芳香化酶抑制剂治疗2.5 a的患者分为2组，一组继续接受芳香化酶抑制剂治疗5 a,另一组接受安慰剂治疗5 a，结果发现，继续接受芳香化酶抑制剂治疗5 a组患者的复发风险低于安慰剂组，该研究为HR阳性乳腺癌患者是否需要进行延长治疗提供了证据。BLOK等[38]和GNANT等[39]将完成了5 a辅助内分泌治疗的患者(含接受芳香化酶抑制剂治疗5 a)分为2组，一组继续接受芳香化酶抑制剂治疗5 a，另一组继续接受芳香化酶抑制剂治疗2.0～2.5 a,2组患者的无病生存期均未见延长。但BLOK等[38]的另外一个研究结果显示，完成5 a辅助内分泌治疗后继续接受5 a芳香化酶抑制剂治疗可减少对侧乳腺发生原发性乳腺癌的概率。

目前无关于绝经后乳腺癌患者接受5 a芳香化酶抑制剂治疗后继续接受5 a 他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗的随机对照研究,但接受他莫昔芬治疗5 a后换用芳香化酶抑制剂继续治疗5 a可使患者获益,因此，对需要延长治疗但无法继续耐受芳香化酶抑制剂治疗的患者可考虑更换为他莫昔芬治疗5 a。初始治疗已满5 a且耐受性良好的患者，符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗[31]：(1)淋巴结阳性；(2)低分化；(3)诊断时年龄<35岁;(4)Ki-67高表达；(5)肿瘤直径>2 cm。

延长芳香化酶抑制剂治疗的主要获益是预防乳腺癌复发或对侧乳腺发生癌变。乳腺癌内分泌治疗周期较长,采取强化内分泌治疗策略和延长策略势必会进一步影响患者依从性。可以从以下几方面来提高乳腺癌患者内分泌治疗的依从性：(1)及时对患者出现的不良反应进行专业指导和处理，如血脂的管理、心血管事件、骨关节不良反应等;(2)加大疾病相关信息普及与临床诊疗沟通力度，让患者了解更多关于内分泌治疗的相关知识，提高患者对疾病风险和辅助内分泌治疗获益的认识和理解,提高患者服药的信心；(3)医师应主动询问患者存在的顾虑,进行心理疏导，必要时可进行心理咨询。

2.3 辅助抗HER-2靶向治疗乳腺癌患者中HER-2 过表达者占20%～30%， HER-2过表达提示患者预后不良。该类型乳腺癌侵袭性强，易转移和复发，化学治疗缓解期短，预后较差。辅助抗HER-2靶向治疗的适应证为原发浸润灶>1 cm的HER-2阳性乳腺癌和原发浸润灶0.6～1.0 cm的HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者及肿瘤更小但腋窝淋巴结有微转移的患者。

乳腺癌辅助靶向治疗的方案有多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇+曲妥珠单抗、多西他赛+环磷酰胺+曲妥珠单抗、多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗及紫杉醇+曲妥珠单抗。

中国临床肿瘤专家共识[40]和GALLEN国际共识[41]中认为：为期1 a的曲妥珠单抗辅助治疗依然是早期 HER-2 阳性乳腺癌的标准治疗方案。CAMERON等[42]于2017年报道了随访11 a的研究结果，该研究将5 102例HER-2 阳性乳腺癌患者随机分为3组，观察组给予不含曲妥珠单抗的方案治疗，1 a 组患者接受为期1 a的曲妥珠单抗治疗，2 a组患者接受为期2 a的曲妥珠单抗治疗，结果显示，曲妥珠单抗辅助治疗2 a患者的疗效并不优于治疗1 a的患者，且 2 a组和1 a组患者的10 a无病生存率均为69%；与观察组相比，2 a组和1 a组患者的复发风险均显著降低。在HR阳性队列中，1 a组患者10 a 无病生存率为72%，而在HR阴性队列中，1 a组患者10 a无病生存率为67%；1 a组中，淋巴结无转移、转移1～3个和转移≥4个患者的10 a 无病生存率分别为80%、75%和 55%；证实HR阴性和淋巴结转移是HER-2阳性乳腺癌的两大不良预后因素。

VON-MINCKWITZ等[43]进行的一项前瞻性、随机、多中心、多国、双盲、安慰剂对照试验选择了4 805例HER2阳性、淋巴结阳性和HER-2阳性、淋巴结阴性但肿瘤直径>1 cm的早期乳腺癌患者为研究对象，患者在完成标准辅助化学治疗联合1 a曲妥珠单抗治疗的基础上接受帕妥珠单抗(帕妥珠单抗组2 400例)或安慰剂(安慰剂组2 405例)治疗，该研究的主要终点指标为无侵袭性疾病生存率 (invasive-disease-free survival，iDFS)；结果显示，帕妥珠单抗组患者的3 a iDFS(94.1%)高于安慰剂组(93.2%)，侵袭性疾病事件的危险比为0.81(95%可信区间为0.66～1.00，P=0.045)；亚组分析发现，在淋巴结阳性患者中，帕妥珠单抗组患者3 a iDFS(92.0%)高于安慰剂组(90.2%)；在HR阴性患者中，联合治疗虽然提高了1.6%的3 a iDFS(帕妥珠单抗组92.8%和安慰剂组91.2%)，但差异无统计学意义；在淋巴结阴性患者中，帕妥珠单抗组和安慰剂组患者的3 a iDFS分别为97.5%、98.4%，2组比较差异无统计学意义。毒副作用方面，抗HER-2双靶向治疗并未增加患者心脏毒性。从该研究可以看出，对于伴有高危因素(淋巴结阳性、HR阴性)的HER-2 阳性早期乳腺癌患者，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合的双靶向治疗可以进一步降低术后复发风险。

一项全球多中心、随机、对照、双盲的3期临床试验选择2 840例Ⅰ～Ⅲ期的HER-2阳性乳腺癌患者为研究对象，患者在行乳腺癌根治术并完成术后标准曲妥珠单抗辅助治疗后被随机分为2组，分别接受来那替尼和安慰剂治疗，该课题组2016年报道的随访2 a的结果显示，来那替尼治疗组和安慰剂组的 iDFS分别为93.9%、91.6%，来那替尼治疗组患者的iDFS高于安慰剂组，差异有统计学意义[44]。该课题组于2017报道的5 a随访结果显示，来那替尼组和安慰剂组患者的iDFS分别为90.2%、87.7%，来那替尼治疗组患者的iDFS高于安慰剂组，差异有统计学意义[45]。该研究证实，接受曲妥珠单抗辅助治疗后继续接受来那替尼治疗1 a，可提高患者的iDFS，降低乳腺癌的复发风险。

SLAMON等[46-47]将3 222例HER-2阳性早期乳腺癌患者随机分为3组，一组患者(1 073例)接受多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛方案治疗，另一组患者(1 074例)接受多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗治疗，第3组患者(1 075例)接受多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗联合治疗，本研究的主要终点指标为无病生存率，次要终点指标为总体生存率和毒副作用。2011年该课题组发表了随访 5 a的结果，结果显示，多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗组和多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗组患者5 a无病生存率分别为84%、81%，总体生存率分别为92%、91%，2组患者的 5 a无病生存率和总体生存率比较差异均无统计学意义；毒副作用方面，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗组患者心功能不全发生率显著低于多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗组。2015年该课题组报道的10 a随访结果显示，多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗组和多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗组患者10 a无病生存率分别为74.6%、73.0%，2组患者10 a无病生存率比较差异无统计学意义。该研究表明，HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗方案中除去蒽环类药物后，患者的生存期无明显改变，但心脏毒性显著降低，提示包含曲妥珠单抗而不含蒽环类药物的辅助治疗方案可作为心脏风险较高患者的一种选择。

总之，抗HER-2 双靶向治疗已成为HER-2阳性乳腺癌患者的主要治疗方式，贯穿在新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗的所有环节，但是如何优化选择顺序以及组合方案是临床医生和科研工作者日后的重点研究方向，逐步做到抗HER-2治疗领域的个体化“精准施治”。

2.4 放射治疗保乳手术后推荐行放射治疗的患者：(1)腋窝淋巴结阴性患者，推荐行全乳放射治疗和瘤床加量治疗，二级推荐全乳大分割放射治疗，或部分乳腺短程照射；年龄≥70岁的老年性、分期TIN0M0、激素受体阳性、HER-2阴性、接受新辅助内分泌治疗的乳腺癌患者可以不进行放射治疗。(2)腋窝淋巴结阳性且已行腋窝淋巴结清扫的患者建议行全乳放射治疗加瘤床加量+/-区域淋巴结放射治疗。(3)前哨腋窝淋巴结活检阳性未行腋窝淋巴结清扫的患者建议行全乳放射治疗加瘤床加量放射治疗。

行乳房切除术后推荐行放射治疗的患者：T3～T4期行腋窝淋巴结清扫术后的患者或任何T期、行腋窝淋巴结清扫术后腋窝淋巴结阳性的患者建议行胸壁加区域淋巴结放射治疗；前哨腋窝淋巴结活检阳性未行腋窝淋巴结清扫的患者建议腋窝淋巴结清扫后行胸壁加区域淋巴结放射治疗，或根据腋窝淋巴结清扫后病理结果调整治疗方案[1,31,48]。

乳腺癌的放射治疗多用于根治术前或手术后作为辅助治疗，以及晚期乳腺癌的姑息性治疗。临床研究证实，对接受保乳手术的早期乳腺癌患者进行术后放射治疗可显著提高其疗效，降低患者的复发率[49]。师弘等[50]进行的一项临床随机对照试验纳入了100例新辅助化学治疗后降期行改良根治术的乳腺癌患者，并随机将患者分为2组，一组接受术后放射治疗，另一组作为对照未接受放射治疗，结果表明，2组患者1 a生存率比较差异无统计学意义，但接受放射治疗组患者2、3 a生存率显著高于未接受放射治疗组，差异有统计学意义；接受放射治疗组患者在躯体领域、角色领域与情感领域的评分均显著高于未接受放射治疗组。刘卫芳[51]进行的一项临床随机对照研究纳入了130例接受保乳手术的早期单发乳腺癌患者，将患者分为对照组(n=65)和观察组(n=65),术后2组患者均进行 6 个周期的化学治疗,在化学治疗结束 3 周后进行放射治疗；对照组患者行常规的分割放射治疗，其全乳计划靶区为 50 Gy/25 f，共放射治疗6 周；观察组患者进行大分割放射治疗，共治疗26 d。治疗结束后的 2 a内，每隔3个月对患者进行1次随访；治疗结束后的第2～5年，每隔半年对患者进行1 次随访。该研究结果显示，放疗期间，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明对接受保乳手术的早期乳腺癌患者进行术后大分割放射治疗的安全性较高；且观察组患者乳房美容效果的优良率高于对照组患者，差异有统计学意义。

放射治疗是目前公认的能够控制乳腺癌转移和提高乳腺癌患者生存率的有效治疗手段，术前放射治疗与术后放射治疗效果的对比、术前放射治疗方式的选择、哪种治疗顺序和方式能够最大程度地降低肿瘤复发和转移的可能性，并提高总体生存率，仍需要更多的研究提供依据。

3 三阴性乳腺癌的术后辅助治疗

3.1 化学治疗治疗三阴性乳腺癌的化学治疗药物主要有：(1)蒽环类药物。该类药物以破坏DNA的稳定性来发挥抗肿瘤作用。目前临床上针对三阴性乳腺癌的新辅助化学治疗方案主要是以蒽环类和紫杉醇类药物为基础[52-53]。(2)紫杉醇类药物。该类药物通过促进微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚、抑制细胞有丝分裂来抑制和杀伤肿瘤细胞。有研究显示，接受紫杉醇和蒽环类药物进行新辅助化学治疗的三阴性乳腺癌患者中，白蛋白结合型紫杉醇组患者达到pCR的人数显著多于溶剂型紫杉醇组[54]。(3)铂类药物。该类药物可抑制癌细胞DNA 的复制过程。Ⅱ 期临床试验 GeparSixto的数据表明，在新辅助化学治疗蒽环类+紫杉类和贝伐单抗组合中添加卡铂可使三阴性乳腺癌患者的pCR人数从58例(37%) 增加至84例(53%)[55]。CALGB40603 试验同样证明了卡铂的疗效，接受紫杉醇+多柔比星和环磷酰胺化疗方案组pCR为46%，加入卡铂组pCR上升至60%[56]。(4)卡培他滨。卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，该药通过阻止肿瘤组织DNA的合成及促进RNA和蛋白质的合成过程起到抗肿瘤作用。由复旦大学肿瘤医院邵志敏教授主持的 CBCSG 010 临床试验共选择 585 例早期三阴性乳腺癌患者,患者在接受蒽环类和紫杉醇类药物的基础上联合卡培他滨,结果显示，药物的安全性及患者的耐受性均较好；同时,与蒽环类序贯紫杉醇治疗组相比,联合卡培他滨组患者的无病生存率及总生存率均无明显改善,但无复发生存率却显著提高[57]。

3.2 放射治疗ABDULKARIM等[58]对768例早期三阴性乳腺癌患者采用不同的治疗方法，并随访7.2 a，结果显示，保乳手术联合放射治疗、不行辅助放射治疗的改良根治术和行辅助放射治疗的改良根治术患者的5 a无复发生存率分别为 94%、85%和87%，说明术后联合放射治疗能最大程度地降低三阴性乳腺癌患者局部复发的风险，该研究强调了放射治疗在三阴性乳腺癌治疗中的地位。

3.3 内分泌治疗ASANO 等[59]对1 036例浸润性乳腺癌患者的雄激素受体进行检测，结果发现，三阴性乳腺癌患者中雄激素受体表达阳性者占 29.5%，与 MCGHAN 等[60]的报道较一致。QI等[61]对980例不同分子亚型乳腺癌患者雄激素受体的表达进行研究，结果发现，约50%的三阴性乳腺癌患者雄激素受体表达为阳性。恩杂鲁胺是一种抗雄激素药物，在肿瘤细胞表达雄激素受体的三阴性乳腺癌晚期女性患者的治疗上发挥相应作用[62]。TRAINA等[63]选择118例肿瘤细胞表达雄激素受体的三阴性乳腺癌女性患者作为研究对象，患者接受恩杂鲁胺(160 mg)治疗，每日1次，直到疾病进展。该研究中可评估的亚组为雄激素受体表达≥10%的患者，该研究的主要终点指标为治疗第16周时的临床获益(患者达到pCR或PR或疾病稳定)率，次要终点指标为治疗24周时的临床获益率、无进展生存期。该研究结果显示，78例患者符合可评估亚组的标准，其中26例(33%,95%可信区间：23%～45%)患者16周时达到临床获益，22 例(28%，95%可信区间：19%～39%)患者24周时达到临床获益；78例患者的中位无进展生存期为3.3个月(95% 可信区间：1.9 ～4.1个月)，中位总生存时间为17.6个月。随访18个月后78例患者的中位总生存时间为16.5个月(95%可信区间：12.7～ 20.0个月)，该研究表明，三阴性乳腺癌患者可从抗雄激素治疗上获益。

3.4 靶向治疗与靶向治疗有关的已知通路及药物主要包括受体酪氨酸激酶信号通路、一氧化氮合成酶抑制剂、表皮生长因子受体及其抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/苏氨酸激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、DNA损伤应答机制相关信号通路及酪氨酸激酶/信号传导与转录激活子信号通路。BASELGA等[64]进行的Ⅱ期随机临床试验中115例三阴性乳腺癌患者接受顺铂+西妥昔单抗治疗，58例三阴性乳腺癌患者接受单用顺铂治疗，结果显示，顺铂+西妥昔单抗组患者的客观缓解率为20%，单用顺铂组患者的客观缓解率为10%，2组患者的客观缓解率比较差异无统计学意义；与单用顺铂组相比，顺铂+西妥昔单抗组患者的无病生存期更长。SIKOV等[56]研究显示，接受紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺进行新辅助化学治疗的三阴性乳腺癌患者的pCR为48%，而在此方案中加入VEGFR-TKI贝伐珠单抗进行治疗的患者的pCR则达到了59%。

3.5 免疫学治疗肿瘤免疫学治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，其具有特异性高、对机体正常组织损伤小、可激发患者产生免疫记忆等优势，因此，有望成为继手术治疗、化学治疗、放射治疗及分子靶向治疗后肿瘤治疗领域的一种新的方法。免疫治疗主要包括嵌合抗原受体T细胞疗法治疗和细胞因子诱导杀伤细胞治疗[65]。Pembrolizumab是一种与免疫检查点程序性死亡蛋白1(programmed death protein 1， PD-1)结合的人源化单克隆抗体,而 Nivolumab是抗PD-1的全人源单抗，二者均可与PD-1结合，阻止其与肿瘤细胞表面的程序性死亡蛋白受体1(programmed death proteinli gand 1，PD-L1)之间相互作用,发挥抗肿瘤效应。KEYNOTE-012[66]是一项多中心、非随机Ⅰb期临床试验，该研究采用Pembrolizumab(10 mg·kg-1、每2周静脉给药1次)治疗包括晚期三阴性乳腺癌在内的PD-L1阳性恶性肿瘤患者，并对111例三阴性乳腺癌患者的PD-L1表达情况进行检测，结果发现，58.6%的三阴性乳腺癌患者PD-L1阳性；其中32例PD-L1阳性患者被纳入评估Pembrolizumab治疗后的安全性和抗肿瘤活性研究中，结果显示，Pembrolizumab对三阴性乳腺癌患者的毒性较轻，与其他肿瘤队列中观察到的毒性(如关节痛、疲劳、肌肉痛和恶心)相似；在纳入评估抗肿瘤活性的27例患者中，患者的总反应率为18.5%，中位反应时间为17.9周(7.3～32.4周)。2期临床试验KEYNOTE-086[67]继续评估了以单药 Pembrolizumab作为晚期三阴性乳腺癌患者的二线或二线后治疗方案的有效性和安全性，对105例PD-L1阳性患者进行了评估，结果显示，Pembrolizumab单药治疗在既往经历过其他治疗的晚期三阴性乳腺癌患者中显示出了抗肿瘤活性，虽然约5.3%患者的总反应率低于单药化学治疗，但Pembrolizumab避免了常规的化学治疗药物的毒性，且反应持久；约75.0%应答者的应答持续时间≥6个月，62.5%应答者的应答持续时间≥12个月；PD-L1阳性人群的疾病控制率为9.5%，PD-L1阴性人群的疾病控制率为4.7%。以上研究结果提示，PD-1及PD-L1抗体阻断剂有望成为治疗三阴性乳腺癌的新药物。

3.6 其他中医药治疗谈震东等[68]将61例行根治术后的三阴性乳腺癌患者随机分为对照组(n=30)和试验组(n=31)，对照组患者采用常规乳腺癌化学治疗方案进行治疗，试验组患者在对照组治疗基础上增加口服槐耳颗粒；结果显示，2 组患者的功能状态评分较治疗前均有所下降,试验组患者的功能状态评分低于对照组,差异有统计学意义。提示在常规化学治疗三阴性乳腺癌的基础上联合中药治疗，可能会使患者获得更好的疗效。

4 小结与展望

对于保乳意愿强烈、对美容美观的要求较高的乳腺癌患者，可采取新辅助化学治疗和(或)新辅助抗HER-2靶向治疗；绝经前患者在选择新辅助内分泌治疗时注意保护卵巢功能，在治疗过程中，均应及时准确评估疗效及疾病进展情况。根据个体化情况需要手术或可以手术的患者及时进行手术治疗，同时术后行放射治疗加化学治疗进行辅助治疗。三阴性乳腺癌患者，蒽环联合紫杉类药物是乳腺癌化学治疗的基石，经济基础较好的患者建议选用白蛋白紫杉醇，同时可在此基础上加用铂类药物；接受内分泌治疗且需要延长治疗的乳腺癌患者，需明确患者适应证，提高患者的依从性也是提高患者获益的途径之一，患者的全程管理也应受到重视。

如今，乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题，从乳腺癌的预防到精准治疗，都应当得到重视。乳腺癌治疗仍存在许多问题值得探索，比如化学治疗是否可以与内分泌治疗联合、内分泌治疗的延长治疗、乳腺癌脑转移的治疗等。随着医学科技的发展，通过基因测序、候选突变基因和全基因组关联分析等方法，乳腺癌的发病分子机制会更加清晰；随着基因分型的细化以及对三阴性乳腺癌认识的深入，将研究出更多针对这一特殊类型乳腺癌的靶向治疗药物[69]。