注射A 型肉毒毒素中毒的临床特点及处理方法

龙 婕，姜 南

(郑州大学整形美容研究所整形外科，河南 郑州，450000)

肉毒素是由革兰氏阳性梭状芽孢杆菌产生的A型肉毒毒素。这种毒素有六种血清型:A、B、C、D、E、F和g。A型肉毒杆菌毒素首次分离于20世纪20年代。自2002年美国FDA正式批准该药品用于临床以来[1]，A型肉毒杆菌毒素作为一种快速有效的疗法被神经内科、眼科、口腔科越来越多地使用，特别是在皮肤美容整形科，使用更为普遍。肉毒毒素是一种神经毒素，是已知的天然和合成毒素中最强的生物毒素。肉毒中毒(botulism)是因为肉毒毒素可通过拮抗钙离子作用影响胆碱能运动神经末梢，干扰乙酰胆碱的释放，从而抑制肌纤维收缩，导致肌肉弛缓性麻痹，形成暂时性去神经支配，导致肌肉麻痹和瘫痪[2]。其中肉毒毒素导致呼吸肌肉麻痹是肉毒毒素中毒患者死亡的主要原因。

在本研究中，我们报道了39例因美容注射肉毒素引起中毒的患者，他们于2017年1月至2021年1月于我院就诊。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2017年1月至2021年1月，郑州大学整形美容研究所共收治39例肉毒素中毒的患者，均为女性，年龄18～56岁，平均31.4岁，均为在外院行“ A型肉毒杆菌注射”。注射剂量：有15例未知注射剂量，3例小于100IU，9例100～299IU，12例300～699IU。注射部位 ：瘦脸3例，其次为瘦腿7例，腋臭5例、瘦肩8例，多部位16例。均为轻型和中型。患者就诊时已出现的临床症状及体征，临床症状多为头晕、视物模糊、双眼睁眼无力、吞咽困难、胸闷憋气、乏力、复视、恶心、双侧眼睑下垂、构音障碍，无死亡病例 ；

所有患者既往体健，无高血压、传染病、血液系统疾病，无家族遗传病，无其他食物及药物过敏史。本研究经我院伦理委员会批准。

2 综合治疗

2.1 诊断

根据注射史、临床症状体征及其他辅助检查确定患者中毒状态及程度。参照食源性肉毒中毒进行病情分级[3]。轻度：以眼部肌肉受累症状为主，表现为眼睑下垂、视力模糊、复视、睁眼无力等，可伴有头晕、全身乏力等一般症状。中度：除轻度症状外，出现口咽部肌肉受累症状，如吞咽困难、咀嚼无力、构音不清、呕吐等。重度：除出现轻、中度中毒症状外，出现呼吸肌受累症状以致引起呼吸衰竭，危及生命。

2.2 辅助检查

血常规、肝肾功能、血糖、电解质、头颅 CT、肺部 CT、心电图、四肢血管彩超、心脏彩超、四肢肌电图、脑电图。

2.3 鉴别诊断

根据患者主诉及临床症状，对肉毒中毒与重症肌无力、格林-巴利综合征、脑血管病、颈椎病、多发性肌炎、周期性麻痹进行鉴别诊断。

2.4 治疗方法

所有患者均接受神经营养、全身支持及对症治疗、注射肉毒杆菌抗毒素等综合治疗。具体步骤和标准如下。

2.4.1 神经营养

患者服用神经营养药物。

2.4.2 全身支持疗法

吞咽困难患者给予鼻饲或静脉营养维持水电解质平衡。

2.4.3 对症治疗

患者应注意休息和心理疏导。对于中度至重度的肉毒杆菌中毒患者，将密切心电监护监测其体征。重症患者可接受气管插管和机械通气。

2.4.4 肉毒抗毒素治疗

注射肉毒抗毒素前需要进行皮试：首次剂量1,000IU（肉毒抗毒素0.1mL+生理盐水0.9mL，共 1 mL）在双侧掌侧皮内注射0.05mL，观察30min。如注射部位出现红疹、风疹样变，或伴有瘙痒感者，为阳性反应，必须采用脱敏法进行治疗。进行皮试时如出现局部特别严重的反应并伴有全身过敏反应者，应慎重考虑是否应用抗毒素。若抗毒素皮试阳型，但必须进行抗毒素治疗的患者，可进行小剂量多次的脱敏治疗。

试验阴性患者，首次可肌注10,000IU抗毒素，每12小时1次;皮肤试验阳性或弱阳性的患者给予10,000 IU脱敏注射，每天1次。对于所有患者，一旦病情好转或停止恶化，可减少注射剂量。轻度中毒不超过3d，中度中毒不超过5d，重度一般不超过10d。若症状持续不缓解，可适当延长，若出现明显的过敏反应应及时停用并给予脱敏治疗。

3 结果

肉毒中毒的临床症状发生在注射后6h～8天[4]，主要发生在术后2～5天。患者详细症状及相应事件数如下：头痛33例，头晕36例，疲劳36例，视力模糊19例，睁眼困难10例，口齿不清13例，吞咽困难3例，焦虑36例。疲劳和头晕是最常见的症状。患者在接受联合治疗、肉毒抗毒素注射和支持治疗后，在1～20天内出院，随访3-6个月，均无后遗症及复发情况。

4 典型病例

患者女，31岁，全身多部位注射A型肉毒毒素后 5天收治入院。该患者因自觉咬肌、双腿和双肩形态欠佳，影响美观，于2020年3月27日在某美容门诊部行“全身多部位A型肉毒毒素注射”。患者出现头疼、头晕、恶心、乏力、眼睑下垂、视物模糊等症状，日渐加重。入我科就诊。既往体健、无高血压、传染病、血液系统疾病，无家族遗传病，无食物及药物过敏史。入院查体：体温36.5℃，心率75次/min，呼吸频率19次/min，血压116/80mmHg；神志清，精神差，饮食差，睡眠欠佳，大小便无异常，体重近期无明显变化。专科情况：双侧肌力4级，四肢近端肌力5级，肌张力稍低，双侧巴氏征阴性。双侧肩部及颈枕部上抬受限，无压痛。纳差，腹部平坦，未见肠型及蠕动波，无压痛、反跳痛及肌紧张。咀嚼、吞咽困难，双侧上睑下垂，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5cm，对光反应迟钝，暂无呼吸障碍。根据患者病史、症状及体征，考虑肉毒毒素中毒，同时给予患者神经营养、全身支持及对症治疗。入院后即查：血常规、肝肾功能、血糖、电解质、头颅 CT、肺部 CT、心电图、四肢血管彩超、心脏彩超、四肢肌电图。四肢肌电图示：运动单元动作电位(MUAP)不稳定、短、小、多相，与肌病模式相似。

随即对患者行皮试：配置肉毒抗毒素0.1mL+生理盐水0.9mL共1mL，在双侧掌侧皮内注射0.05mL，观察30min。期间双侧注射部位出现局部皮肤红肿，皮温升高，伴有瘙痒不适感，且30min后症状无明显减退，因此判断为肉毒抗毒素皮试（+）。但此病例必须采用抗肉毒毒素治疗，随即改用脱敏注射法进行治疗：于双侧上臂三角肌中部及臀大肌外上部轮流行皮下注射。先注射上述配置液0.2mL，密切观察30min，见无明显过敏反应，仅见注射局部直径约2cm 红斑，约15 min后明显消退；后分别注射配置液0.4 mL，抗毒素原液 0.5、1.2、2.2 mL。每次注射后均密切观察30min，无异常后再行注射。前3日依此法每日治疗1次，后改为每日每次剂量为肉毒抗毒素原液0.4、0.6、1、2 mL，观察项目不变，注射间隔时间10min，共治疗5d。同时行上述支持治疗。

入院治疗18d后，症状和体征改善，自行出院。

5 讨论

肉毒毒素是一种锌依赖的内肽酶，是一种不可逆的、致命的神经毒素，不恰当的使用肉毒毒素会引起肉毒毒素中毒。衡力说明书标注其中毒量和致死量是2500～3500IU[5]，—次用量建议不超过500IU。虽然本研究中，患者的注射量远远低于致毒量和致死量，但注射肉毒毒素引起医源性肉毒毒素中毒仍然频发。其主要原因为：本研究中患者多是在美容院或者美容工作室中进行治疗，由于肉毒毒素的严格管控，此类机构无法从正规渠道获得肉毒毒素，极有可能应用假药或者未经批准和上市的产品，其实际用量无法用标准规范来衡量，加之无资质从业人员的不规范操作，可能使得药物弥散至重要部位，导致全身中毒[6]。肉毒毒素注射仅限于肌肉内部，而症状在远离注射部位的地方发展。在注射前对血液进行抽吸的标准做法可能会避免肉毒毒素直接注射到血管中。远程效应可能是由于肉毒毒素被具有顺行和逆行轴突运输的神经元摄取[7]，或通过肌肉部位附近的毛细血管摄取肉毒毒素分布于全身。通常被认为会影响扩散到目标组织外的风险的因素包括:制备特性(如毒素的分子大小和结构)、给药和注射技术、制剂的内在特性(如蛋白质含量)和注射肌肉的部位[8]。高剂量和高频率的注射可能会使局部胆碱能神经末梢饱和，使未结合的毒素扩散到邻近结构或进入血流[9]。

肉毒毒素中毒往往为多系统症状，无特异性，与其他神经系统疾病症状类似，容易漏诊误诊。田英平等[10]认为如果满足以下条件可临床诊断为肉毒毒素中毒:①肉毒毒素美容注射史;②眼部肌肉、口咽肌、呼吸肌受累，尤其是序贯发生，常无感觉障碍;③排除重症肌无力、格林-巴利综合征等其他神经系统疾病。进行肉毒杆菌毒素检测可明确诊断，但有时即使典型症状明显，而肉毒杆菌毒素检测依然为阴性。肌电图、脑电图检查有助于鉴别病因。刘燕敏[11]认为脑电图可以评估肉毒毒素中毒的严重程度。

注射肉毒毒素导致中毒的症状为：早期以头晕，头疼、乏力、视物模糊、上睑下垂的症状为主，其症状恢复较慢。后期可发展为吞咽困难、咀嚼无力、构音不清、呕吐等症状，但口咽部及消化道症状恢复相对较快。发病高峰期为注射后2周内，发病1个月后患者有明显改善或痊愈。大部分患者肌肉功能恢复大致顺序：咽喉肌、眼睑肌、胃肠平滑肌、四肢远端肌肉、四肢近端肌肉、颈部 肌肉、呼吸肌[12]。

病情转归及预后时间，正常肉毒毒素注射后对肌肉的作用时间为：1～2天开始起效，一周至一个月是药物发挥药效的高峰时期，此时美容效果最佳。之后效果逐渐减弱。维持6到8个月。我中心收治的患者，发病潜伏期主要集中在6h～8d。一般认为肉毒中毒的潜伏期越短，病情越重[13]，本研究中病例主要以轻、中度表现为主，轻度患者不影响正常生活，可治疗后留院观察，中度患者建议住院治疗，以免发生更严重的并发症。本次研究中无呼吸衰竭甚至死亡的病例。文献中有关于注射肉毒毒素美容后导致呼吸衰竭的报道[14]可经参考。

抗毒素是主要的治疗方法。抗毒素的作用是与游离的肉毒毒素结合并中和。但它对已经附着在突触前神经元上的毒素无效。因此国内文献中[15,16]大多建议尽早使用抗毒素；本研究中，多数患者于发病10d之内接受了抗毒素治疗，病情轻重明显影响抗毒素的使用剂量，急诊病例多在6万U以下，住院病例多在10万U以下，所有患者的预后随访良好；目前对于肉毒毒素抗毒素的应用缺少相应指南，经查阅文献以及临床经验我们建议，首次可肌注10,000IU抗毒素，每12小时1次;皮肤试验阳性或弱阳性的患者给予10,000 IU脱敏注射，每天1次。对于所有患者，一旦病情好转或停止恶化，可减少注射剂量。轻度中毒不超过3d，中度中毒不超过5d，重度一般不超过10d。若症状持续不缓解，可适当延长，若出现重度中毒，尤其是出现呼吸衰竭时应及时给予机械通气，必要时气管切开，保证呼吸。今后仍需更多样本或前瞻性研究来明确使用抗毒素的最佳时间及使用剂量。因为临床所用的抗毒素主要成分是马肉毒免疫球蛋白，这种异源性蛋白可能导致部分人群引起过敏反应，在抗毒素皮试时，若出现明显的过敏反应应及时停用并给予抗过敏治疗 ；同时给予营养神经等综合治疗对于病情缓减同样重要。若抗毒素皮试（+），但必须进行抗毒素治疗的患者，可进行小剂量多次的脱敏治疗。

值得注意的是，此类患者均有不同程度的焦虑，因此应进行心理疏导，消除其不安感能提高治疗的有效率。

总之，肉毒毒素中毒是一种由于不规范注射肉毒毒素而引起的严重不良事件。注射肉毒毒素要获得最佳的治疗效果并尽可能地减少并发症，必须正确处理、储存、稀释、准确选择注射部位和使用推荐的药物剂量。一旦发生肉毒中毒，需要及时进行抗肉毒毒素的治疗，以提高患者的临床疗效。本研究总结归纳了收治的肉毒毒素中毒患者的治疗方法，但样本量较少，且以轻度中度中毒患者为主，具体的治疗规范和指南仍需大样本量和多中心临床研究来确定抗毒素的最佳治疗时间和采用剂量。