阻塞性睡眠呼吸暂停-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的研究进展

周钰皓 刘辉国

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科 中华人民共和国国家卫生健康委员会呼吸疾病重点实验室,武汉430030

OSAHS是睡眠状态下由于上气道塌陷引起的间歇性低氧血症伴高碳酸血症以及睡眠结构紊乱,进而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。COPD 是以持续气流受限为主要特征的疾病,与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常慢性炎症反应有关。当OSAHS与COPD 并存时,被称为重叠综合征 (OSAHSCOPD overlap syndrome,OCOS)。目前越来越多的证据提示,两者共存于同一机体并非机会性,其中存在复杂的病理生理学联系。因此,本文将对OSAHS与COPD 之间相互影响及可能的机制作一综述。

1 流行病学

OSAHS与COPD 均是临床常见的呼吸系统疾病。一项纳入24项临床病例的系统性回顾研究显示,普通人群中睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h的比例为9%～37%[1]。值得注意的是,与欧洲人相比,中国人OSAHS 的患病率更高,疾病严重程度也更高[2]。一项纳入5万余人的大型全国性的人群横断面研究显示,我国20岁以上COPD 的患病率约为8.6%[3]。预计到2030年,COPD 将成为全球第三大死因[4]。

OCOS同时具有COPD 和OSAHS的临床特征。相比于单纯的COPD 或OSAHS,OCOS具有更严重的夜间低氧血症,且伴随着更高的心血管疾病患病率和全因死亡率[5]。有研究表明,合并OSAHS 的COPD 患者每年COPD 急性加重次数增加,生活质量更差,住院风险和死亡风险也相应增加[6-7]。以往的研究数据显示,成年人中OCOS的患病率约为1%[8]。一项基于44个受试者的横断面研究发现,在排除了性别、年龄、体质量指数 (body mass index,BMI)、颈围、吸烟等混杂因素后,OSAHS在中、重度COPD 患者中的患病率高达65.9%[9]。在Schreiber等[10]发表的一项回顾性研究中,纳入 “住院肺康复计划”的422例COPD 患者中AHI≥15 次/h的比例为45%。另外,Shawon 等[11]通过系统性回顾发现,虽然OCOS在总人群中不常见,但是其在COPD 或OSAHS中都具有较高的发病率 (分别为7.6%～55.7%和2.9%～65.9%)。这些研究提示,COPD 与OSAHS的共存并非偶然,其中很可能存在病理生理方面的交互作用。

尽管目前已有关于OCOS的流行病学的相关研究和报道,但是各研究之间对疾病尤其是OSAHS的定义及诊断标准没有统一,缺乏大样本的研究和前瞻性研究,研究的人群特征和方法学等也不尽相同,导致OCOS的患病率在各研究之间存在较大差异。因此,关于OCOS流行病学特点的研究需要进一步开展和优化。

2 OCOS患者夜间低氧的病理生理特点

COPD、OSAHS和OCOS之间氧饱和度降低的模式不同。在COPD 患者睡眠期间,存在持续性氧饱和度降低[12]。在OSAHS患者前后的呼吸暂停之间,间歇性低氧饱和度通常恢复至接近正常氧饱和水平。而OCOS患者存在两种疾病低氧病理生理过程的重叠,其睡眠期间也发生间歇性氧饱和度降低,但是是在低氧饱和度基线上发生的,由于起始基线低,OCOS患者低氧饱和度相对前两者更为明显,形成了OCOS独特的病理生理特点[13]。

3 COPD对OSAHS的作用

3·1 COPD 患者肺过度充气对OSAHS的双向作用 一方面,COPD 患者肺过度充气可能减轻OSAHS的严重程度。Van de Graaff[14]的动物实验表明,胸腔运动产生的张力和牵引力可通过 “尾侧牵拉”作用开放上气道。有研究证实,呼气末肺容积的增加也通过作用于气管的 “尾侧牵拉”促进上气道的开放,减小气道阻力,这可能是COPD 对OSAHS的保护机制[15]。一项针对19位正常受试者的研究发现,肺容积对正常个体的咽腔通畅程度有重要影响。在非快眼动睡眠 (non rapid eye movement,NREM)中,研究人员通过体外设备调节受试者胸外压以减少呼气末肺容积,发现虽然颏舌肌活动增强,但上气道仍然更易塌陷,这可能是因为肺容积减少导致了上气道解剖改变 (内径变小)、促使咽腔塌陷的气道表面张力增加以及胸腔对上气道的牵引力减小[16]。一项对 “COPD 遗传流行病学项目”纳入的51 位吸烟者的研究发现,其中AHI>5 次/h 的OSAHS患者经过胸部CT 扫描显示的肺气肿百分比和气体陷闭的百分比与AHI均呈负相关 (r=-0.43、-0.49,P 值均<0.05)[17]。

另一方面,也有研究发现COPD 患者过多的残气量可能促进OSAHS 的发生、发展。最新的一项纳入10 例OCOS患者的横断面研究结果显示,反映气体陷闭的指标(残气量和残气量/肺总量)与觉醒阈值呈负相关 (r2=0.48、0.53,P 值均<0.05)[18]。而低的觉醒阈会破坏睡眠连续性,导致睡眠期间上气道肌肉募集不足,不利于OSAHS患者呼吸气流的恢复,在COPD 患者的OSAHS发病过程中发挥关键的促进作用[18-19]。这项研究还发现,COPD 患者较高的环路增益也在一定程度上促进了低觉醒阈的发生。环路增益是一个工程学术语,用以描述负反馈回路控制的系统 (如机械、电气、生理等)的稳定性。在呼吸生理中,环路增益表示控制呼吸的负反馈回路的增益或敏感度,是纠正性反应 (如呼吸过度)与干扰 (如呼吸暂停)的比率[20]。作为OSAHS的重要表型之一,环路增益与呼吸控制不稳定密切相关,在OSAHS非解剖学发病机制中扮演着重要角色[19-20]。另外有研究表明,由于肺气肿患者肺生理死腔增加,通气/血流比例降低,引起低氧血症的发生,导致中枢和外周化学感受器兴奋性增加,继而加强了环路增益[21],这也为COPD 患者由于肺过度充气加重OSAHS提供了依据。

3·2 COPD 通过影响快眼动睡眠 (rapid eye movement,REM)对OSAHS产生保护作用 在整个睡眠过程中,相比于NREM,OSAHS患者发生在REM 时相的呼吸暂停更为常见[22]。并且对于OSAHS患者而言,相比于NREM,REM 对其心血管疾病并发症的影响更为显著。来自威斯康辛州的睡眠队列研究证实,发生在NREM 的AHI并不是高血压的显著预测因子,而发生在REM 的AHI水平越高,患高血压的风险越大[23]。McSharry等[24]发表的一项回顾性研究显示,相比于正常人,COPD 患者睡眠效率下降,其睡眠结构发生变化,REM 时间所占比例减少。也有研究表明,OCOS患者的肺气肿和气体陷闭程度不影响发生在NREM 的AHI,而与发生在REM 的AHI呈负相关 (r=-0.43、-0.39,P 值均<0.05)[17]。因此从睡眠结构方面考虑,COPD 对OSAHS有一定的保护作用。

3·3 COPD 在其他方面对OSAHS的影响 COPD 可导致患者出现全身骨骼肌功能障碍,包括呼吸和非呼吸相关肌群损害[25],当累及上气道扩张肌时,可能加重OSAHS的严重程度。此外,COPD 的不同表型影响OSAHS的发生。一般来说,COPD 具有两种不同表型——肺气肿型和慢性支气管炎型,前者的BMI一般较低,加上肺过度充气对降低睡眠期间上气道临界闭合压的保护作用[15],不利于OSAHS的发生。相反,由于后者更容易发生肺源性心脏病,导致全身外周液体潴留,当人体由白天的站立位转为夜间的平卧位时,液体重新分布,特别是颈部组织液体积聚,导致组织间压力增加,上呼吸道塌陷,因而容易诱发或加重OSAHS[26]。

4 OSAHS对COPD的作用

4·1 OSAHS对COPD 的促进作用 OSAHS可能通过加重肺部炎症导致COPD 急性加重。武汉大学人民医院的一项临床队列研究发现,OCOS患者的肺泡灌洗液中的中性粒细胞百分比、肿瘤坏死因子α和IL-8 水平高于单纯的COPD 患者[27]。Philippe等[28]开展的一项基础研究发现,在间歇性缺氧条件下,人气道上皮细胞和气道平滑肌细胞分泌IL-8和血管内皮生长因子水平均高于正常氧气供应组,差异均有统计学意义 (P 值均<0.05)。另外,da Rosa等[29]在小鼠间歇性缺氧模型中观察到肺组织中核因子κB信号通路的激活以及相关炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α的表达升高,内源性超氧化物歧化酶活性降低。这些研究提示,间歇性缺氧可诱导气道细胞产生炎症反应。也有动物实验发现,相比于对照组,间歇性缺氧使小鼠肺组织自由基释放增多,CD68+肺巨噬细胞百分比增加,弹性蛋白酶表达增加,弹性蛋白降解产物增多,提示间歇性缺氧可能通过氧化应激、炎症反应及促进蛋白酶/非蛋白酶的失衡导致肺组织损伤[30]。以上研究提示,OSAHS可能通过间歇性缺氧引发气道炎症,从而加重原有的肺部基础疾病如COPD,但是,未来需要开展更多关于OCOS的基础及临床研究以提供更有力的证据。

4·2 OSAHS对COPD 的保护作用 OSAHS可能通过增加上气道阻力加强COPD 患者的呼吸驱动,在一定程度上减轻COPD 导致的血氧饱和度下降。临床研究发现,COPD 患者睡眠相关的低通气是由于呼吸相关的神经驱动减弱[31]。在一项临床横断面研究中,对正常受试者、只患有COPD 的受试者、只患有OSAHS的受试者和患OCOS的受试者的膈肌肌电 (反映呼吸相关的神经驱动)、潮气量分别进行了检测,并计算潮气量与膈肌肌电的比值 (反映上气道阻力),结果显示,在由觉醒到入睡过程中,正常人膈肌肌电活动无明显变化,只患有COPD 患者的膈肌肌电活动明显减弱,只患有OSAHS患者的膈肌肌电活动加强,而OCOS患者的膈肌肌电活动无明显变化。这提示,合并OSAHS对COPD 患者睡眠中减弱的呼吸驱动产生了一定的代偿作用[32]。因此,当严重的COPD 合并轻、中度OSAHS时,睡眠期间增加的上气道阻力可能使COPD 导致的呼吸驱动减弱得到一定程度的逆转,从而防止夜间通气量进一步下降。

5 COPD患者OSAHS的临床筛查

Soler等[33]在美国一项长达2 年的 “肺康复计划”的前瞻性队列研究中调查了44例中、重度COPD 患者,他们发现,中、重度COPD 患者与普通群体OSAHS的预测因子不同。男性、高龄、较大的颈围等OSAHS的传统危险因素与中、重度COPD 患者中OSAHS的发生无明显关联,而BMI≥25 kg/m2(OR =3.94,P =0.04)和心血管疾病的确诊 (OR =5.06,P =0.03)与OSAHS 呈显著相关,并且以这两项评分指标组成的COPD-OSAHS筛查问卷的敏感度为92.0%,特异度为83.0%。但是,由于样本量偏小以及对纳入的患者可能存在的选择偏倚等,需要未来更大规模、更完善的临床设计予以验证。另外的一项纳入177例COPD 患者的横断面研究显示,除了BMI之外,吸烟史也与AHI呈正相关,两者都可能是COPD 患者合并OSAHS的预测因子[34]。另一方面,Epworth 嗜睡量表、柏林问卷、STOP-BANG 问卷等虽然在临床筛查单纯OSAHS患者中发挥着重要的作用,但相关研究表明,在COPD患者中,这三项问卷并不能有效筛查出OSAHS[33,35]。最近的一项纳入36 例COPD 患者的临床研究发现,在多导睡眠图诊断的AHI分别≥5 次/h、≥15次/h、≥30次/h的患者中,采用新型家庭睡眠呼吸暂停诊断设备 “Watchpat”检测的敏感度分别为95.8%、92.3%、88.9%,特异度分别为55.6%、65.0%、95.8%,在未来有望成为COPD 患者筛查OSAHS的便捷、准确的工具[36]。但是,由于样本量的限制以及没有纳入重度COPD患者,需要未来开展更完善的临床研究以提供更有力的证据。因此,目前关于COPD 患者OSAHS的筛查尚缺乏足够证据支持的高敏感度、高特异度的检测手段。

6 治疗

目前,关于OCOS 的治疗尚无临床指南可循,在COPD 治疗基础上合理使用无创气道正压通气是目前的主要治疗策略[37-38]。目前没有证据证实OCOS患者需要减轻体质量。虽然体质量是OSAHS的危险因素之一,OSAHS患者通常应把减轻体质量作为重要的辅助治疗手段之一,但是COPD 作为一种消耗性疾病,常伴随机体营养不良的发生,且低BMI是COPD 进展和导致死亡的重要危险因素,因此OCOS 患者体质量减轻可能会带来不良临床结局,而保持合适的体质量可降低患者COPD 的进展风险及病死率[39-40]。

由于COPD 与OSAHS 之间复杂的交互作用以及OCOS独特的病理生理特点,作为OSAHS主流治疗方法的持续气道正压通气 (continuous positive airway pressure,CPAP)也并不总适用于同时合并COPD 的患者。对于以不同疾病为主导方的OCOS患者,临床医师应该在无创通气的具体选择上予以区分:临床特征以OSAHS 为主的OCOS患者,标准CPAP是首选方案,可设置为固定压力模式或自动压力模式;当COPD 为主导方时,采用双水平气道正压通气 (bi-level positive airway pressure,BiPAP)形式的无创通气可能更合适[41]。

临床上,部分OCOS患者并不耐受CPAP,此时使用BiPAP替代CPAP 可能取得更好的临床获益。一项纳入105例OSAHS患者的前瞻性两中心研究显示,在其中合并有COPD 的16 例患者中,因不耐受CPAP 而改为BiPAP治疗的比例高达56%[42]。在一项纳入84例OCOS患者的回顾性研究中,所有患者均使用CPAP 治疗,其中19例因不耐受CPAP而改用BiPAP治疗,结果普遍耐受良好且高碳酸血症均得到了明显改善[43]。此项研究还通过多变量分析发现,日间的高碳酸血症和夜间低氧血症是OCOS患者CPAP治疗早期失败的独立预测因子。

由于OSAHS被证实是一种异质性疾病,除了上气道塌陷性之外,针对不同患者上气道肌肉反应性、环路增益及觉醒阈等其他特征的个性化治疗将显著降低AHI并改善日间嗜睡症状[19,44]。最近的一项横断面临床研究在控制了年龄、性别和BMI等混杂因素后,将15 例OSAHS 患者与15例OCOS患者进行配对研究,发现OCOS患者较差的肺功能 (残气量和残气量/肺总量)与上气道反应低下和呼吸控制不稳定 (即环路增益加强)显著相关[45]。因此,详细评估OCOS患者的肺功能在针对OSAHS不同特征的治疗方面有积极作用。

此外,低剂量间歇性缺氧也可能作为OCOS的一种潜在的创新性的治疗手段。低剂量的间歇性缺氧对呼吸和非呼吸的运动神经功能的恢复均有促进作用,同时检测不出相关病理改变[32]。这一过程使机体产生呼吸可塑性,即长时程易化,颏舌肌和呼吸相关肌肉的神经活动增强,有利于维持上气道的稳定[46]。因此,在OCOS患者中,低剂量间歇性缺氧可通过呼吸可塑性维持上气道稳定,从而使CPAP所需压力降低,OCOS患者因此更易耐受,对CPAP的依从性提高,夜间使用CPAP的时间增加,从而有利于改善OCOS患者的预后[47]。另一方面,低剂量间歇性缺氧也可直接改善COPD 导致的睡眠中呼吸驱动的减弱。未来,低剂量间歇性缺氧可能成为可行、低成本而具有高治疗收益的治疗手段,但是有待于以后更多大样本的随机临床试验的开展以验证其治疗效果。

其他一些方法也为治疗OCOS提供了新思路。如最近一项动物实验证实,在对诱发OCOS的大鼠模型移植骨髓间充质干细胞后,观察到大鼠肺气肿程度减轻,氧化应激相关指标减小,肺泡壁内皮细胞凋亡减少[48]。抗氧化剂如4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶也被证实对OCOS动物模型循环内皮细胞凋亡及炎症反应有抑制作用[49]。

综上所述,虽然目前对于OSAHS和COPD 相互影响的基础及临床研究取得了一些进展,但尚未完全阐明其中复杂的交互作用。对COPD 和OSAHS的交互作用的进一步研究将有助于OCOS患者的准确筛查及个性化治疗。低剂量间歇性缺氧、针对OSAHS不同病理生理特征的个性化治疗等将为OCOS患者的治疗提供新思路。

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