奥马珠单抗治疗儿童中重度难治性过敏性哮喘的研究进展

刘璐 刘东海 王燕侠 毛宝宏

1甘肃中医药大学第一临床医学院,兰州730000;2甘肃省妇幼保健院党委办公室,兰州730050;3甘肃省妇幼保健院科研中心,兰州730050

单克隆抗体奥马珠单抗作为一种新型生物制剂,靶向针对中重度难治性过敏性哮喘患儿,联合常规控制性药物进行附加治疗,能够显著缓解哮喘症状,减少皮质类固醇的使用,提高生活质量。

1 儿童难治性过敏性哮喘简介

哮喘作为儿童期最为常见的异质性呼吸道疾病[1-3],其主要特征是慢性气道炎症,同时产生可逆性气流阻塞、气道高反应性、气道重塑和肺功能的逐渐恶化[4]。世界范围内共有约3亿哮喘患者,预计到2025年患者总数将增加至4亿[5]。国际儿童哮喘和过敏研究第三期数据显示,6～7岁儿童有11.6%受到哮喘影响、13～14 岁为13.7%[6]。2019全球哮喘防治创议 (Global Initiative for Asthma,GINA)将使用高剂量哮喘控制性药物,哮喘症状仍未能得到控制的哮喘定义为难治性哮喘[7]。儿童难治性哮喘与成人不同,大多数患者为过敏性哮喘,95%患儿有过敏原致敏[8-9]。近年来全球范围内,过敏性哮喘的患病率和病死率均有上升趋势,且难治性过敏性哮喘的患病率上升趋势已超过哮喘总体[10]。难治性过敏性哮喘患儿占哮喘儿童的2%～5%,且>10岁男童的发生率更高[9,11]。儿童因免疫力较为薄弱而成为难治性哮喘的特殊群体,病死率较高,哮喘反复且危及生命的急性发作与恶化会严重降低患儿生活质量、威胁儿童远期健康发展[12-13],成为全球性公共健康问题。吸入型糖皮质激素 (inhaled corticosterodis,ICS)联合长效β2受体激动剂是治疗儿童难治性过敏性哮喘的常用药物和普遍选择,可在一定程度上控制哮喘症状[4]。约30%的难治性过敏性哮喘患儿需定期使用ICS或口服皮质类固醇 (oral corticosteroids,OCS)[14]。但有研究表明,长期使用ICS对哮喘儿童的生长发育可能产生抑制作用,甚至影响终身高;OCS对儿童远期生长发育同样存在明显影响[15-16]。另一方面,难治性过敏性哮喘的治疗控制成本较高,其中50%归因于频繁就医、药物等[12]。与病情稳定的患者相比,严重难治性哮喘患者的医疗费用高出80%以上[17-18]。儿童哮喘治疗的首要目标是实现对病情相对稳定的控制[19]。现已有研究表明,在常规治疗的基础上附加生物制剂,能更有效地控制哮喘病情、降低恶化率、减少急诊和住院频率、改善患儿生活质量[20]。随着对哮喘细胞免疫学、病理生理学研究的深入和单克隆抗体技术的不断成熟,在细胞分子水平,以疾病关键环节中导致气道炎症反应的炎性介质为关键作用靶点开发药物,常规药物附加生物制剂的联合疗法逐渐成为儿童中、重度难治性过敏性哮喘的新选择。

2 奥马珠单抗的免疫途径及作用机制

IgE是人体血浆含量最少的一类免疫球蛋白[21]。主要通过4种途径产生作用:引发速发相Ⅰ型超敏反应;引发迟发相超敏反应;增强变应原摄取与提呈;调控FcεRⅠ与FcεRⅡ的表达。目前定义了2种IgE 受体:主要在肥大细胞、嗜碱粒细胞上表达的高亲和力受体FcεRⅠ (少量存在于嗜酸粒细胞);主要在B细胞、树突状细胞和上皮细胞上表达的低亲和力受体FcεRⅡ。IgE 是哮喘致病、发生、发展的重要分子,是目前生物制剂较为优良的作用靶点。

奥马珠单抗是一种重组、人源化IgG1κ抗Ig E 单克隆抗体[22]。其作为一种阻断性抗体能特异性地与循环中游离IgE的Fc区域结合,形成复合物 (三/六聚体),阻止IgE与FcεRⅠ结合形成过敏性级联反应[4,23],避免触发炎症细胞脱颗粒释放炎症介质 (白三烯、前列腺素、组胺等)[4,22,24-27],降低游离Ig E 水平,下调炎症细胞表面FcεRⅠ受体的表达,加速炎症细胞表面Ig E-FcεRⅠ复合物的降解,增强细胞膜稳定性[28],与Ig E+B 细胞表面的膜Ig E作用而诱导B细胞处于无反应性,进而抑制B细胞IL-4受体的表达,减少IgE 的合成[29]。IgE-奥马珠单抗复合物竞争性地与游离抗原相结合,抢先占领反应位点从而阻断变态反应过程[30]。

3 奥马珠单抗作为附加治疗的安全性及有效性

药代动力学研究表明,皮下注射奥马珠单抗的生物利用度约为62%,半衰期约为26 d,通常于注射后7～8 d达血清峰值浓度[31]。注射1 h内即可检测到血清游离IgE 水平呈剂量依赖性下降,数天内浓度下降上限可高达95%～99%。IgE-奥马珠单抗复合物相对分子质量较小,以相对惰性的可溶形式存在,不能激活补体系统;其在血液中的半衰期为10～14 d,最终被肝网状内皮系统清除;实施抗Ig E治疗过程中几乎不会引起其他有害免疫应答,不会产生溶细胞作用和明显的不良反应[4,30]。

Canonica等[32]研究表明,将奥马珠单抗作为难治性哮喘患者的附加治疗能显著降低病情恶化率,减少就医及住院次数,减少病死率,在≥12个月的治疗后,患者的生活质量得到明显改善;尽管与常规控制性药物相比成本较高,但其对于难治性哮喘患者来说是一种更为有效且可持续的治疗方案。相似结论在近期几项RCT 实验[33-35]中也有体现,且奥马珠单抗治疗的依从性越高,哮喘的控制情况越好[36]。为了解患者及其主治医师对于在家中自行给药治疗的看法,组织120名医师、432例患者参与了该项问卷调查,结果表明,医师和患者中赞成者分别占76.7% 和44.7%,且儿童及青少年对此所持态度尤为积极[37]。与此同时,美国一项研究也得出类似结论,与前往医院就医相比,于家中自行使用奥马珠单抗更为方便的同时又节约了医疗成本[38]。与单纯常规控制性药物治疗相比,添加奥马珠单抗作为附加治疗能够更好地改善肺功能;症状改善情况与接受治疗患者的年龄呈负相关[39]。

4 中重度难治性过敏性哮喘患儿应用奥马珠单抗的受益状况及不良反应

哮喘在儿童期未得到良好控制将导致儿童肺功能减低[40],严重影响患儿生活质量[13],且在成年后肺功能减低更为严重[41]。2019年GINA 建议,中重度难治性过敏性哮喘患儿在接受高剂量ICS (含或不含其他控制药物)后仍无法稳定哮喘病情,应附加生物制剂进行治疗[7],生物制剂可靶向阻断特定的分子通路选择性地发挥作用[42]。

截至目前,奥马珠单抗是美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration,FDA)唯一获批投用于治疗6～18岁难治性过敏性哮喘患儿的首个单克隆抗体[43]。最初于2003年被允许用于12 岁以上的严重过敏性哮喘患者[44];2005年被欧洲药品管理局许可用于12 岁及以上儿童[24];随后于2009年准许其用于6～12岁患儿[45-47]。经过在更小年龄窗的儿科群体中进行研究,FDA 于2016 年批准其可应用于6岁及以上的患儿[48]。我国于2017 年8 月批准其用于中重度过敏性哮喘的治疗,并于2018 年正式投入市场。适应证为:(1)年龄≥6岁; (2)特应性敏化 (指长期对空气变应原、皮肤点刺或特异性IgE阳性);(3)血清IgE 0.03～1.5 IU/L,体质量≥50 kg。Wang等[49]纳入11例患儿 (10～17岁)进行研究,初步推断奥马珠单抗可安全用于Ig E水平高于指定治疗窗口的儿童。关于年龄窗,其安全性及有效性在6 岁以下儿童群体中也初步得到证实[50-51]。可见奥马珠单抗的适用年龄范围仍有待继续深入研究。根据血清总IgE 水平和体质量确定给药剂量,计算公式 “0.000 016 mg/IgE (IU/L)×体质量 (kg)”,以奥马珠单抗的半衰期和清除率为基础。现已证实,奥马珠单抗浓度在超过基准IgE 水平约15 倍的摩尔浓度时最有效[52]。每2～4周皮下注射一次[4,22,24,33]。建议于接受治疗至少16周后进行疗效评价[4]。

Busse等[53]对340例接受奥马珠单抗治疗的患儿疗效进行评价,结果显示,奥马珠单抗能改善肺功能、降低循环嗜酸粒细胞计数。埃及一项为期16 周的多中心研究表明,53例患儿接受奥马珠单抗治疗后,OCS剂量、恶化率均显著降低,患儿生活质量明显改善[54]。Chipps等[48]证实,奥马珠单抗显著减少了ICS的使用剂量。Mirra等[55]对4例6～11岁、病程3～6年的患儿使用奥马珠单抗进行治疗,3例各指标均有显著改善,甚至不再需要全身性类固醇进行治疗;其中拒绝接受奥马珠单抗的患者目前仍然使用高剂量皮质类固醇激素进行治疗并且效果不佳。一项针对6～17岁哮喘患儿的多中心临床试验结果显示,与安慰剂和ICS治疗相比,于开学前4～6周使用奥马珠单抗进行预治疗可显著减低哮喘恶化率,减少秋季哮喘发作[56]。近期还有多项研究已证实,奥马珠单抗应用于难治性过敏性哮喘患儿 (6～18岁)具有良好的疗效和安全性,可减少急诊、住院等频繁就医情况,降低恶化率,改善肺功能,更好地控制哮喘症状,减少控制药物 (ICS/OCS)的使用剂量,提高生活质量,无严重不良反应[1,4,20,53-54,57-58]。

奥马珠单抗是一种耐受性较好的治疗药物[59-60]。欧洲药品管理局于2019年3月发布关于奥马珠单抗的不良反应中,≥12岁患者常见不良反应为注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒,还可能出现轻微的关节痛、疲劳、头晕[24];6～12岁儿童则主要为头痛、发热和上腹痛等[24]。FDA 提示奥马珠单抗的过敏率为0.1%～0.2%。有研究表明,可能由于IgE-奥马珠单抗复合物接触IgG 受体Fcγ而引发过敏反应,过敏通常发生在注射后的1～2 h[27]。建议患者在注射该药后观察至少1 h[24,27]。其他原因导致的过敏史被视为使用奥马珠单抗发生过敏反应的危险因素[31]。日本一项多中心的Ⅲ期研究纳入38例7～16岁患儿,进行了为期24周的核心治疗,结果表明,常见不良反应/事件是鼻咽炎、流感、上呼吸道感染,不良反应/事件的发生率并未随奥马珠单抗使用时间的延长而增加;其中10例 (26.3%)出现较严重的不良反应,但通过额外治疗均得到了妥善地解决;29例 (76.3%)较好地控制了哮喘病情[61]。

另一方面,生物疗法的免疫抑制特性可能导致恶性肿瘤发生率增加从而存在长期潜在风险。但Long等[62]进行的一项前瞻性观察队列研究中,12岁及以上的中重度过敏性哮喘患者接受了奥马珠单抗的治疗,在随后的5年随访期间,奥马珠单抗组 (n=5 007)原发性恶性肿瘤患者比例、其他系统疾病发生率与对照组 (n=2 829)比较,差异均无统计学意义,提示奥马珠单抗不会增加发生恶性肿瘤的风险。

奥马珠单抗治疗作用和疗效不存在人种间的差异。回顾全球的用药经验,使用奥马珠单抗作为中重度难治性过敏性哮喘患儿的附加治疗,不会增加恶性肿瘤的发生风险,偶有轻度不良反应的发生[20],严重不良反应非常罕见[63],总体具有显著的疗效和良好的耐受性。

5 奥马珠单抗在与特异性生物标志物相匹配的亚群体中的有效性

哮喘多表型变异源于不同病理生理机制以及生物分子的参与。相当数量的儿童群体使用奥马珠单抗未见明显效果[64]。另外,与常规药物相比,奥马珠单抗的成本较高[65],可能需要长期持续使用。预测性生物标志物将帮助临床医师更好地开展个体化医疗[66]。从药物经济学角度及疗效考虑,寻找预测性生物标志物和与其相匹配的哮喘类型,从而识别对奥马珠单抗更敏感、获益更大的儿童群体成为今后的研究方向[1,4,64,66-69]。哮喘作为一种异质性综合征,已尝试将其视作表型与内型的集合[70-71]。与成人相比,中重度难治性过敏性哮喘患儿的Ig E 致敏、聚合敏化、高特异性Ig E 水平以及临床异质性 (即多个表型)更为明显[3]。从免疫分子水平出发定义了2种亚型:Th2高亚型,血清生物标志物为嗜酸粒细胞和IgE;Th2低亚型,为中性粒细胞[66]。过敏性哮喘是儿童群体最常见的表型,其特征是Th2 介导的炎症反应及Th2 细胞因子和介质升高[50,56,72]。与无生物标志物升高的患者相比,呼出气一氧化氮、外周血嗜酸粒细胞或血清骨膜蛋白 (≥50μg/L)升高可能预示着奥马珠单抗治疗的效果更显著[73]。奥马珠单抗在这三个生物标志物亚群中均能发挥更大的作用,即三者水平越高,疗效可能越好[64,67,74-79]。另外,胸腺和激活调节趋化因子、血浆嗜酸粒细胞趋化因子3也有成为预测性生物标志物的可能[77],目前正在研究中。

6 奥马珠单抗的停药时间及影响

停药时间截点的选择与明确适合治疗群体同样重要。2019 GINA 建议[7],如治疗4～6个月后无明显反应,可改用另外的生物制剂或治疗方案;奥马珠单抗作为常规控制性药物的附加治疗,患者应至少维持中等剂量的ICS/OCS,每3～6 个月复查一次,哮喘症状一旦得到充分控制,应酌情减少或停用ICS/OCS的用量[24]。

有研究建议,患儿持续接受奥马珠单抗至少1年,治疗持续时间与长期疗效之间可能存在直接相关性[29,48,80]。该观点得到了药代动力学-药效学模型的支持。Domingo等[81]纳入35例OCS≥1 年的重度过敏性哮喘患者 (接受奥马珠单抗治疗≥1.5年),57.2%的患者在减量或停药后的12～30个月中未发生重度急性发作;超过50%的患者逐渐减量或停用奥马珠单抗,使用最小剂量OCS即可控制病情。Ledford等[82]研究表明,停药1 年后患者血清游离IgE或反弹至基线水平,提示奥马珠单抗的治疗或需长期维持,尤其在抗原持续暴露的情况下。此外,奥马珠单抗在停药后表现出长期稳定的疗效优势。Nopp等[83]报道了接受奥马珠单抗治疗6 年停药,在随后3 年的随访期内,绝大部分患者肺功能及症状控制仍保持在明显改善的状态。Corren等[84]观察<18 岁患者在停药后,哮喘恶化率显著降低。Baena-Cagnani等[85]纳入7例受试者开展为期1年的奥马珠单抗治疗,只有2 例在停用后3 年出现轻度复发。奥马珠单抗不仅能减缓过敏性哮喘的急性炎症反应并降低炎症反应的发作频率,还通过抑制气道慢性炎症反应、改善气道重塑等途径影响哮喘的自然病程。

奥马珠单抗治疗的持续时间及相应疗程尚未达成统一标准,大部分为个体化经验性用药,存在不确定性,需高质量、大样本量的研究继续探索证实。

7 小结

由于发病机制复杂多样,常规控制性药物对难治性过敏性哮喘患儿的治疗效果欠佳,且存在45%以上的皮质类固醇抵抗群体导致糖皮质激素反应性减低,主要涉及气道炎症持续存在、气道重塑等。对儿童来说,减少高剂量使用ICS/OCS等维持性治疗可减少因长期使用导致的生长障碍等不良反应。抗IgE 抗体奥马珠单抗是个体化治疗哮喘药物应用的里程碑,彻底改变了儿童难治性哮喘的治疗方法。与常规控制性药物相比,奥马珠单抗作为附加疗法能够显著削弱IgE介导哮喘的效应期,降低哮喘急性发作风险和疾病恶化率,缓解气道高反应性,减少ICS/OCS的用量,一定程度上避免了长期使用激素产生不良反应的影响,降低医疗卫生成本;改善肺功能和生活质量,使症状控制趋于稳定甚至可能改变哮喘的自然病程。小部分患儿群体携带IgE突变体,干扰IgE-奥马珠单抗复合物的形成,目前有望通过糖基化来掩蔽抗体表位。使用奥马珠单抗联合过敏原特异性免疫治疗,可调节过敏性哮喘潜在免疫机制。

儿童期哮喘致病机制的研究旨在对2型驱动机制的完善和非2型内型的定义。以预测性生物标志物为导向,对哮喘分子内型的无偏识别和新型生物制剂及疗法的研发是儿童中重度难治性过敏性哮喘走向精准医疗的必经之路。仍需继续探寻的方向为最佳的治疗切入时间及疗程、减量或停药标准、停药后是否存在长期潜在持续获益及潜在长期不良反应等方面。近期国外已注册的临床研究致力于超IgE水平 (>1.5 IU/L)、超体质量 (<20 kg)、超年龄(<6岁)中重度难治性过敏性哮喘患儿群体中奥马珠单抗的应用。此外,针对过敏性治疗以外的细胞内信号转导系统和转录因子的新型生物制剂正在研制当中,为中重度难治性过敏性哮喘患儿提供了新的治疗希望。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突