精准医学——脑胶质瘤治疗的曙光

檀艳丽 ，方川

（1.河北大学附属医院，河北 保定 071000；2.河北省脑胶质瘤精准诊断与治疗重点实验室，河北 保定 071000）

胶质瘤作为最常见的中枢神经系统原发性恶性脑肿瘤，目前临床主要治疗方案是手术切除联合术后放化疗。其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤预后极差，尽管经过综合治疗，患者的中位生存期仅为14至16个月。近年来针对胶质瘤的治疗进入瓶颈，针对胶质瘤内在分子特征开发新的分子靶向药物被认为是有希望的精准医学研究方向。已知在脑胶质瘤起源和进展过程中，一些遗传学变异和表观遗传调控因子的改变是胶质瘤发生的重要驱动因素，也常用于特定胶质瘤亚型的分子分型。因此靶向关键性驱动基因和表观遗传调控因子的小分子抑制剂的研究在胶质瘤的治疗中具有重大的临床转化意义。

1 遗传学变异与治疗靶点

一些遗传学变异在胶质瘤的起源和进展中起到关键的驱动作用，并为精准治疗提供了靶点。2021年新发布的第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类中，一些肿瘤名称包括了遗传改变，例如根据异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2状态命名胶质母细胞瘤IDH野生型。与IDH突变型肿瘤相比，IDH野生型肿瘤与患者不良预后相关。多项研究评估了胶质瘤发生的遗传危险因素。Houlston等通过全基因组关联研究已确定了影响胶质瘤风险的25个位点，与脑胶质瘤和非脑胶质瘤相关的特定基因。特异性增加胶质母细胞瘤风险的基因变异包括5p15.33（TERT）、7p11.2[表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）]等 8个基因变异位点，然而，这些风险位点仅占胶质母细胞瘤家族风险的27%左右。同时对脑胶质瘤和非脑胶质瘤进行了转录组范围的关联研究，并发现了23个与脑胶质瘤相关的基因，这些基因主要在先前报道的胶质瘤风险单核苷酸多态性的1 mb以内，包括1p31.3（JAK1）等。对这些新的遗传变异的深入研究为胶质瘤的发病机制提供新线索，并为未来的治疗提供新靶点。

2 表观遗传学调控因子与小分子抑制剂

表观遗传学调控包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和染色体重塑等，是胶质瘤发生的重要驱动因素，并且表观遗传调控因子的改变也常用于特定胶质瘤亚型的分子分型。目前胶质瘤化疗的一线药物替莫唑胺正是针对特定基因MGMT甲基化的表观遗传学调控药物，因此，靶向DNA遗传调控因子的药物的研发对于胶质瘤治疗具有重大的临床转化意义。

目前靶向DNA甲基转移酶1（DNMT1）的小分子抑制剂如阿扎胞苷和地西他滨，临床前研究显示其在IDH突变的胶质瘤中均具有抑瘤效果。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂和DNMT抑制剂的联合用药可增强DNMT抑制剂降低DNA甲基化和激活基因表达的效应。此外，溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra terminal domain，BET） 抑制剂、Zeste增强子同源物2（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）抑制剂等这些抑制剂在实验研究阶段和临床前研究中都取得了一定的成功，具有较高的临床转化价值，但是还需注意在后续的临床试验中进一步证明其安全性和有效性，以及药物穿越血脑屏障等问题。最后，许多非编码RNA特别是lncRNA也能通过与组蛋白相互作用发挥表观遗传学调控作用。天津医科大学总医院康春生教授课题组发现的 HOTAIR-PRC2 抑制剂 AC1Q3QWB 能够干扰EZH2作为PRC2复合体中核心催化酶的作用。DZNeP（3-deazaneplanocin A）是一种有效的PRC2活性抑制剂，AC1Q3QWB与DZNep的联合应用，在低剂量下可增强DZNep的抑瘤作用，为进一步优化DZNep联合用药方案提供了依据。

3 本期文章点评

本期药咖论坛邀请到国内脑胶质瘤精准医学研究领域的多位专家撰写综述，聚焦脑胶质瘤的精准靶向治疗，包括针对特定基因的个体化精准治疗和靶向治疗胶质瘤新策略的研究进展。

一些遗传学变异在脑胶质瘤起源和进展中起到了关键的驱动作用，明确这些重要遗传学变异引起脑胶质瘤发生发展的机制，为以阻抑其促癌作用为目标的靶向治疗提供了生物学理论基础。北京市神经外科研究所江涛教授等在《脑胶质瘤精准治疗进展》综述中详细介绍了脑胶质瘤精准治疗的生物学基础，包含IDH1突变、EGFR扩增及突变、间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）高表达与基因变异、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）与胶质瘤中的血管异常增生等，系统总结了靶向IDH突变、EGFR、MET、VEGFR的精准治疗临床试验现状，并对目前存在的问题进行了分析。基于遗传性变异的靶向治疗为胶质瘤精准治疗提供了新方法。

表观遗传修饰改变如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等与胶质瘤的发生发展密切相关。天津医科大学总医院康春生教授等在《胶质瘤表观遗传学治疗的研究进展》一文中详细总结了靶向表观遗传调控因子的小分子抑制剂在胶质瘤治疗中的研究进展，从DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA这3个角度介绍了表观遗传学修饰药物在胶质瘤治疗上的研究现状及面临的问题，为胶质瘤新药研发及精准治疗提供了思路。

纳米药物研究为脑部肿瘤治疗策略提供了新思路，穿越血脑屏障的纳米技术推动了抗脑肿瘤纳米药物这一领域快速发展。南开大学化学学院刘阳研究员等在《抗脑部肿瘤纳米药物的研究进展》一文综述了可穿越血脑屏障的纳米药物在脑肿瘤治疗中的最新进展，重点讨论了可跨越血脑屏障纳米药物的合理设计，纳米药物与化学治疗、基因治疗、免疫治疗等相结合的联合治疗策略，以实现多靶点协同治疗，提高治疗效果。基于纳米材料的递送系统为脑肿瘤的精准治疗提供了新的策略。

泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径在胶质瘤发生发展的关键蛋白的表达中发挥着关键作用，且两途径之间有多层次的相互作用，阻断泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径可能是一种针对胶质瘤的有效治疗策略。深圳市第二人民医院李宗阳副研究员等在《泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径在多形性胶质母细胞瘤中的作用及药物研发进展》综述了以泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径为胶质瘤治疗靶点的药物研发进展，泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径为胶质瘤的靶向治疗提供了更多的治疗选择，且药物毒性更少，为抗胶质瘤药物研发提供了思路。

本期4篇综述从不同角度展示了针对胶质瘤内在分子特征的分子靶向药物及治疗策略的最新进展，并对未来发展前景作出了展望，对抗脑胶质瘤的新药研发和精准治疗具有重要的参考价值。

国家“十四五”发展规划和2035年远景目标纲要提出把保障人民健康放在优先发展的战略位置，全面推进健康中国建设。在此大背景下，2021年中国医师协会脑胶质瘤专业委员会基础研究与转化学组提出了《“十四五”胶质瘤基础与转化研究目标与共识》，着眼于全新诊断治疗的策略突破、发病和耐药机制的深层次研究、全新胶质瘤动物模型的开发及我国胶质瘤标准化临床和基础资源共享平台的建立。《“十四五”胶质瘤基础与转化研究目标与共识》指明了今后我国胶质瘤研究方向，加速推动胶质瘤基础研究到临床应用的转化突破，逐步摸索基础研究成果从专利到临床转化应用的整体管线布局，为建立针对我国胶质瘤患者特点的、具有我国自主知识产权的胶质瘤研究和诊疗新策略提供了思路。

4 展望

精准医学为脑胶质瘤的临床治疗带来了希望，靶向治疗策略为突破胶质瘤的治疗瓶颈提供了新思路。然而，还需要关注胶质瘤的一些特性，如较强的瘤内异质性及血脑屏障等。在未来胶质瘤精准治疗中可以考虑针对不同靶点的靶向药物的联合用药，以及靶向药物与化学治疗、基因治疗、免疫治疗的联合用药，这些都被认为是有希望的精准医学研究方向。可以相信，随着研究的不断深入，以精准医学为理念的治疗策略定能有效遏制脑胶质瘤，造福患者。