磷酸奥司他韦致儿童严重鼻窦炎和结膜炎1例

崔舟，卢圆圆

(华中科技大学同济医学院附属湖北省妇幼保健院药剂科， 武汉 430070)

磷酸奥司他韦为神经氨酸酶抑制药，通过抑制流行性感冒(流感)病毒的复制，缓解流感症状、缩短流感病程、减轻并发症和控制病毒播散。磷酸奥司他韦对禽流感也有一定程度的预防和治疗作用[1]。磷酸奥司他韦2001年在我国上市，近年来针对其不良反应的报道逐渐增多，有关儿科患者使用磷酸奥司他韦后出现不良反应的报道包括：谵妄行为[2]、诱发心动过缓[3]、诱发Stevens-Johnson综合征[4]、头部和肢体不自主抖动[5]、肝酶升高[6]和耳痛谵妄[7]等。但笔者未见关于磷酸奥司他韦引起鼻窦炎和结膜炎相关不良反应的文献报道，可能因为流感本身具有发热、头痛伴咳嗽、咽痛等呼吸道症状、低龄儿童表述能力有限以及用药过程中监护人未密切监测症状表现等因素，所以该类药品不良反应更易被忽略。本文报道1例5岁儿童口服磷酸奥司他韦后，诱发严重鼻窦炎和结膜炎并伴有咳嗽加重、鼓膜异常等不良反应症状的病例，旨在为临床安全用药提供案例参考。

1 病例介绍

患儿，男，5岁11个月，体质量21 kg，无明显诱因出现头痛，发热，最高体温39.2 ℃，2019年12月26日来我院儿科就诊。血常规：白细胞10.88×109·L-1，中性粒细胞比例76.9%，咽拭子甲型流感病毒阴性，诊断病毒细菌混合型上呼吸道感染，遵医嘱给予口服小儿氨酚黄那敏颗粒6 g，tid；头孢克肟颗粒50 mg，tid；蒲地蓝消炎口服液10 mL，tid。12月27日晚上19：00左右，因患儿持续发热，患儿家属在执行医嘱用药基础上，给患儿服用磷酸奥司他韦颗粒(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，批号：0371908100)45 mg，用药1～2 h后，患儿出现大量流涕伴夜间持续咳嗽，直至次日凌晨症状逐渐缓解。12月28日上午8：00左右，第2次服用磷酸奥司他韦颗粒45 mg，用药约1 h后，患儿诉左耳出现针扎样疼痛，持续约3 h症状逐渐缓解，同时伴有持续流涕，咳嗽加重，双眼出现较多分泌物。当日晚上19：00左右，第3次服用磷酸奥司他韦颗粒45 mg，1～2 h后，患儿持续咳嗽，直至次日凌晨症状逐渐缓解。12月29日上午7：00左右，患儿双眼出现大量分泌物，伴眼睑充血，鼻腔大量黄绿色浓涕伴血丝，家长遂停用磷酸奥司他韦颗粒，来我院复诊。入院后检查，体温36.7 ℃，脉搏120次·min-1，呼吸28次·min-1，精神欠佳，双肺呼吸音稍粗，未闻及湿啰音。查阅磷酸奥司他韦说明书，根据其已知不良反应事件，怀疑患儿使用该药后诱发鼻窦炎和结膜炎并伴有咳嗽加重、鼓膜异常等症状，医嘱停用磷酸奥司他韦颗粒，给予吸入用布地奈德混悬液和吸入用复方异丙托溴铵溶液雾化对症治疗，继续观察。经对症治疗后患儿相关症状缓解。

2 讨论

本例患儿没有流感病毒感染指征，但发病时间正处于流感高发期，且儿童是流感的高危人群，流感导致的住院率和病死率显著高于其他年龄段的患者。患儿家属出于希望缩短病程，阻断流感发生概率，减轻出现可能并发症的危险性[8]，自行预防使用抗病毒药物治疗，符合常理。

磷酸奥司他韦口服后迅速转化为活性代谢物，2～3 h后血药浓度达峰，其在体内可以定向分布至肺部、支气管、鼻窦、中耳等部位，清除半衰期6～10 h。磷酸奥司他韦不经细胞色素P450同工酶、葡萄糖醛酸转移酶代谢。患儿同时服用头孢克肟颗粒和小儿氨酚黄那敏颗粒，这两种药物均经肝脏代谢，与磷酸奥司他韦不因竞争代谢酶而引起药物相互作用[9-10]。磷酸奥司他韦与蒲地蓝消炎口服液是否存在相互作用尚不明确。

有印度学者在儿童使用磷酸奥司他韦产生的药物不良反应概况[11]中记载年龄1～12岁(中位年龄3岁)的儿童191例，其中160例儿童预防用药，31例儿童治疗用药。191例儿童共有69例(36.1%)用药后出现了药品不良反应，最常见的症状是呕吐(16.2%)，其他比较常见的是神经精神症状(12.6%)、腹泻(12.0%)、耳部症状，包括中耳炎、外耳炎和耳痛(8.9%)、失眠(6.8%)、鼻窦炎(4.2%)、咳嗽(1.6%)、鼻出血(2.1%)和结膜炎(1.0%)等。头孢克肟颗粒、小儿氨酚黄那敏颗粒、蒲地兰消炎口服液的说明书中均未记载有关鼻窦炎、结膜炎和耳部症状的不良反应。

本例患儿2019年12月27日晚上19：00左右第1次服用磷酸奥司他韦后出现大量流涕伴持续咳嗽。2019年12月28日上午8：00左右第2次服用磷酸奥司他韦后出现左耳针扎样疼痛，同时伴有持续流涕，咳嗽加重，双眼出现较多分泌物，用药3 h后症状缓解，2019年12月28日晚上19：00左右第3次服用磷酸奥司他韦后出现持续咳嗽，眼睑充血，双眼及鼻腔大量分泌物伴血丝。2019年12月29日上午7：00左右眼睑充血，双眼及鼻腔大量分泌物伴血丝，停止用药经对症处理后，患儿症状缓解并逐渐好转，再未出现上述不良反应。患儿既往鼻窦炎是在上呼吸道感染的病程中出现，以流鼻涕、鼻塞、嗅觉失灵症状为主，症状持续时间约10 d。有关急性鼻窦炎与急性上呼吸道感染的鉴别比较困难，前者可能是后者的早期阶段或并发症[12]。患儿本次鼻窦炎发病急，症状重，合并结膜炎和耳痛，有别于先前的症状。根据我国药品不良反应的因果判断准则[13]，患儿不良反应的发生与用药有合理的时间关系，重复用药后症状再次出现，停药后不良反应症状缓解。综上所述，本例患儿不良反应的发生很可能与磷酸奥司他韦有关。提示临床使用该药时应注意： ①磷酸奥司他韦治疗流感应谨慎用于1岁以下儿童，预防流感应谨慎用于13岁以下儿童。②磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗，预防流感最有效方法是注射当年的流感疫苗。③加强对患者尤其是儿童患者的用药监测，服用磷酸奥司他韦的疗程中一旦出现药品不良反应，立即停药并就医。

磷酸奥司他韦的相关不良反应仍需进一步关注和研究，特别是需要结合循证医学、实验室、影像学等多学科、多方面的信息。建议国家药监部门持续关注磷酸奥司他韦的安全性，药品生产企业加强磷酸奥司他韦上市后再评价工作，进一步加强药品不良反应的监测力度。