维生素D与胃癌相关性的研究进展

2021-12-01 03:17罗帆安丽娜王玉平周永宁

医学综述 2021年19期

罗帆，安丽娜，王玉平，周永宁

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000； 2.兰州大学第一医院 a.消化科，b.甘肃省胃肠病重点实验室，兰州 730000)

胃癌是全球第四大癌症，近年全球胃癌的总发生率和死亡率有所下降，但胃癌仍是我国癌症相关死亡的第三大原因[1]。胃癌的早期筛查和治疗手段不断进步，但早期诊断率、5年生存率仍较低，且治疗费用高，因此急需寻找一种经济、有效的降低胃癌发生风险和抑制胃癌进展的新方法。维生素D缺乏症是全球性的健康问题之一，约超过10亿人存在维生素D缺乏和不足[2]。目前维生素D状态评估的最佳指标是循环中25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]的总量。指南和专家共识将维生素D缺乏定义为血清25-(OH)D<50 nmol/L；维生素不足为血清25-(OH)D在50～74.9 nmol/L；当血清25-(OH)D≥75 nmol/L时，提示几乎所有人群的维生素D充足[3-4]。1980年，太阳紫外线B(ultraviolet B，UVB)-维生素D-癌症假说[5]被提出，随后研究发现，低血清维生素D水平与结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌等恶性肿瘤发生风险升高密切相关，且维生素D能通过多种机制抑制肿瘤的发生和进展[6-7]。补充维生素D在癌症治疗中的作用逐渐成为临床及基础研究的热点。现对维生素D与胃癌发生和发展相关性的流行病学研究及其在胃癌临床治疗中的作用、发挥抗胃癌作用的可能潜在机制予以综述，以期为胃癌的预防和治疗提供参考依据。

1 维生素D代谢及生理作用概述

维生素D是一种脂溶性的类固醇激素前体，来源包括太阳UVB辐射下的皮肤合成、饮食摄入和补充剂，其中UVB照射皮肤后通过光化学合成作用生成的维生素D3是维生素D的最主要来源。维生素D转变为具有生理功能的1,25-二羟维生素D[1，25-dihydroxy-vitamin D，1,25-(OH)2D]需要两次羟化作用，首先维生素D与维生素D结合蛋白结合后被转运至肝脏经过第一次羟化后形成25-(OH)D，然后25-(OH)D被转运至肾脏经过1α-羟化酶作用形成1,25-(OH)2D，前者是维生素D的主要循环状态，可反映体内维生素D营养状态；而后者是维生素D的活性形式。1,25-(OH)2D含1,25-(OH)2D2和1,25-(OH)2D3两种形式，而体内维生素D发挥生理作用的最主要活性形式是1,25-(OH)2D3。24-羟化酶是1,25-(OH)2D和25-(OH)D的降解酶，可通过负反馈机制将两者转变为失去活性的最终代谢产物，如1,24,25-(OH)3D、24,25-(OH)2D，以防止维生素D的毒性效应[3,7-8]。

维生素D经典生理作用集中在对钙、磷平衡及骨代谢调节上，可分别促进小肠和肾对钙磷的吸收、重吸收以及对甲状旁腺激素负性调控维持钙磷稳态。同时通过调节前破骨细胞及成骨细胞活性影响骨的生成及钙化[3]。然而，近年来研究强调维生素D可发挥骨骼外效应，如调节增殖、分化、凋亡、自噬、上皮-间充质转化等细胞行为以及调节血管生成、抗氧化、炎症反应、免疫应答等细胞与微环境相互作用[6,9]，这为维生素D抑制肿瘤发生和发展提供了理论依据。

2 维生素D与胃癌相关性的流行病学研究

UVB-维生素D-癌症假说认为，暴露于UVB环境能够降低结肠癌的死亡率[5]，随后越来越多的流行病学研究支持UVB相关的维生素D缺乏可增加胃癌发病和死亡风险。在关于UVB与胃癌发生率的研究中，Najafi等[10]针对位于不同纬度及不同UVB辐射水平伊朗城市的研究显示，胃癌的发病率与UVB水平呈极强的负相关，表明胃癌多发生在远离赤道的地区，而这些区域UVB水平相对较低。O′Sullivan等[11]认为，在高纬度国家，UVB辐射水平与胃癌的发病率呈负相关，调整混杂因素后结果仍不变。对中国、日本的胃癌发病率和死亡率较高的亚洲国家的研究发现，太阳UVB辐射水平与胃癌的死亡率呈负相关，UVB暴露可提高纳入分析的10种癌症(胃癌、乳腺癌等)的总癌症生存率，并认为上述结果与UVB相关的维生素D水平密切相关[12-13]。故推测，维生素D水平与胃癌发生和发展密切相关，并在大多数细胞和动物实验中得到了验证，但维生素D摄入量和循环维生素D水平与胃癌相关性的流行病学研究结果不一致。

关于维生素D摄入量与胃癌的关系，意大利病例对照研究对饮食摄入的多种微量元素水平和胃癌风险进行调查，结果显示，饮食摄入的维生素D水平与胃癌发生风险呈正相关，提示高维生素D摄入量可能是胃癌的危险因素[14]。但Giovannucci等[15]的队列研究发现，饮食维生素D摄入量与胃癌的发病率和死亡率均呈负相关，并推荐至少补充维生素D 1 500 IU/d，以提高消化道癌症患者生存率。另有研究认为，维生素D摄入量与胃癌发生风险无相关性[16-17]。韩国病例对照研究提示，饮食维生素D摄入量与血清25-(OH)D水平呈显著正相关，但与活性1,25-(OH)2D水平和胃癌风险之间无明显相关性[16]。Khayatzadeh等[17]对非亚洲国家病例对照研究进行荟萃分析，结果表明，维生素D摄入量不是胃癌发生风险的影响因素。

美国有关血清维生素D水平的前瞻性队列研究调查了基线血清25-(OH)D水平与30年随访期间癌症总死亡率和特定器官癌症死亡率的关系，结果发现，美国人群血清25-(OH)D水平与癌症总体死亡率呈显著负相关，且高水平血清25-(OH)D患者的胃癌死亡率降低[18]。Abnet等[19]在含10项前瞻性队列研究的罕见癌队列联合维生素D汇集项目中，对其中8项队列研究中维生素D水平与食管癌和胃癌风险的关系进行探讨，结果显示，与维生素D充足组(25-(OH)D 50～75 nmol/L)相比，维生素D缺乏[25-(OH)D<25 nmol/L]亚洲人群的胃癌风险显著降低。另有研究发现，低血清25-(OH)D水平是胃癌的危险因素[20-21]。Kwak和Paik[20]认为，在维生素D缺乏[25-(OH)D<12 μg/L]基础上，循环25-(OH)D水平每增加5 μg/L，胃癌风险相应下降，提示适量补充维生素D可能是预防胃癌的手段之一。另有研究报道，循环维生素D水平与胃癌组织分级呈负相关，表明血清25-(OH)D水平是胃癌的独立预后因素之一[22]。但部分研究支持血清25-(OH)D水平与胃癌发生率和死亡率无相关性的观点。扩展试验(NCT00678535)是一项针对进展期胃癌或胃食管交界癌的Ⅲ期临床试验，所有研究对象在治疗前均需测定血清25-(OH)D水平。在上述试验基础上，Obermannova等[23]对25-(OH)D水平与进展期胃癌生存率进行回顾性分析，发现大部分晚期胃癌患者存在严重的维生素D缺乏，但血清维生素D水平与患者总体生存率无相关性。对中国胃癌高发区的大样本前瞻性队列研究显示，贲门癌以及非贲门癌患者的25-(OH)D水平与胃癌风险无相关性[24]。另一项包含1项病例对照和9项前瞻性队列研究的荟萃分析也证实，血清25-(OH)D水平与胃癌发生风险无相关性[17]。

3 维生素D抑制胃癌发生和发展的可能潜在机制

3.1维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)及其基因多样性维生素D可通过调节细胞周期、细胞分化、细胞凋亡、肿瘤侵袭转移和抑制血管生成发挥抗肿瘤作用，而VDR介导的基因调控及细胞信号转导和VDR基因多态性在其中可能发挥重要作用[7,25]。VDR是类固醇/甲状腺激素受体超家族的一员，包括细胞核VDR和细胞膜VDR，分别通过基因组效应和非基因组效应介导维生素D生物学功能。1,25-(OH)2D3通过膜蛋白进入细胞，与细胞核VDR结合后再与维甲酸X受体结合形成异源二聚体，该复合物与靶基因上或远端位点的多个调节区中的维生素D反应元件结合，从而启动或抑制基因转录，这是目前研究最多的维生素D抗肿瘤机制[7,25-26]。而VDR基因多态性可改变基因表达，影响VDR基因的蛋白水平，导致功能变化[27]。

现有VDR介导的抗胃癌机制的证据主要集中在肿瘤促进阶段，即在胃癌细胞增殖、分化、凋亡中的作用。Wen等[28]对正常胃组织、癌前病变组织和胃癌组织中局部VDR表达的研究发现，正常组织、癌前组织、胃癌组织中VDR的表达呈下降趋势，低分化胃癌组织中的VDR表达水平最低，提示VDR可作为胃癌预后因素。此外，微RNA在转录后水平上的调控功能与维生素D的抗胃癌作用有关，Li等[29]发现，VDR在癌前组织中的表达高于胃癌组织，进一步证实1,25-(OH)2D3可通过突变型p53和VDR介导的方式刺激胃癌细胞中p21基因的表达，下调细胞周期蛋白依赖性激酶2水平，导致细胞周期阻滞于G1期。另有研究显示，1,25-(OH)2D3能刺激胃癌细胞SGC-7901中抑癌基因miR-99b-3p的表达，使其下游同源框D3蛋白的表达下降，导致细胞周期阻滞于S期[30]。研究还发现，维生素D可通过VDR下调β联蛋白的磷酸化水平，抑制胃癌细胞增殖分化[31]。

维生素D可通过调节凋亡相关蛋白(B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白、B细胞淋巴瘤/白血病-2、胱天蛋白酶8等)和第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因诱导胃癌细胞凋亡[32-34]。第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因是一种抑癌基因，负性调控抗凋亡蛋白激酶B信号通路。Pan等[33]发现，1,25-(OH)2D3可依赖于VDR介导的第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因表达上调，而诱导未分化胃癌细胞株HGC-27的凋亡。除通过VDR介导的机制外，1,25-(OH)2D3可通过其他方式发挥抗胃癌作用，其在抑制VDR表达的同时，还可通过促进酸性鞘磷脂酶的表达诱导胃癌细胞的凋亡[35]，或通过维生素D3上调蛋白1，进而抑制肿瘤坏死因子-α、核因子κB、环加氧酶2的表达，从而抑制胃癌细胞的增殖[36]。

VDR基因多态性(主要是VDR基因FokI、ApaI、BsmI和TaqI单核苷酸多态性)通过影响维生素D代谢和细胞对维生素D的反应，在多种恶性肿瘤发生中起重要作用[37]。FokI多态性是指VDR翻译起始密码子中的T/C转换，可诱导VDR表达和功能的变化，增加肿瘤易感性。多项研究表明，VDR基因的FokI多态性(rs2228570)与胃癌风险升高相关，且能影响胃癌组织分化程度，导致低分化胃癌的发生风险增加[38-39]。病例对照研究显示，VDR的TaqI多态性(rs731236)与胃癌易感性呈正相关[40]。另有研究表明，位于VDR基因非编码区的BsmI限制性片段长度多态性(rs1544410；G>A)与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染状态有关。BsmI单核苷酸多态性可能是与编码细胞毒素相关基因A的Hp菌株相互作用的重要因素[41]。以上研究证实，VDR及其基因多态性可能与维生素D抑制胃癌发生发展的机制密切相关，但其潜在机制仍需大规模和长期的随机对照试验以及更多高质量基础研究的证实。

3.2Hp Hp是目前公认的胃癌Ⅰ类致癌因子，维生素D可能通过影响Hp感染和根除率发挥抗胃癌效应。多项研究表明，普通人群(包括婴幼儿)血清25-(OH)D水平与Hp感染率呈负相关，维生素D缺乏会降低Hp根除率，补充维生素D可能降低Hp感染率；血清25-(OH)D<10 μg/L是根除Hp成功的独立危险因素[42-44]。

维生素D可能从以下几方面发挥抗Hp作用。①对先天性免疫反应的调节：维生素D可促进天然抗菌肽表达，Guo等[45]发现，Hp感染时，胃上皮细胞中VDR和抗菌肽Cathelicidin(Cathelicidin antimicrobial protein，CAMP)表达上调，1,25-(OH)2D3对细胞内Hp复制细菌的杀伤作用增强。一项体内实验证实，1,25-(OH)2D3-VDR-CAMP通路存在，且1,25-(OH)2D3能通过增强VDR和CAMP表达抑制Hp感染[46]。同时，该研究在CAMP启动子区域的远端(-1 649 bp)发现1,25-(OH)2D3/VDR复合物的新结合位点，其可能是1,25-(OH)2D3抗Hp感染活性的重要机制。②激活胃上皮细胞自溶酶体降解功能：1,25-(OH)2D3通过激活蛋白质二硫键A3受体引起溶酶体降解功能的恢复，从而通过自溶酶体途径促进Hp的清除[47]。③促进细胞膜裂解：维生素D代谢物VDP1和Hp细胞膜中的脂质成分相互作用，破坏细菌细胞膜稳定性，最终诱导细菌溶解而发挥杀菌作用[48]。可见，循环25-(OH)D水平能够影响Hp感染及其根除率，即可通过维生素D影响Hp感染及根除，抑制胃癌的发生和发展。VDR-CAMP轴和蛋白质二硫键A3受体及细胞膜脂质成分可能介导1,25-(OH)2D3对Hp的杀菌效应。

4 维生素D补充在胃癌临床治疗中的作用

维生素D可作为胃癌术后改善预后的辅助治疗药物。观察性研究发现，低血清25-(OH)D3水平胃癌患者，胃癌根治术后3年的复发率及转移率显著升高，提示术后补充维生素D可能改善血清低维生素D水平胃癌患者的预后[49]。该作用在一项干预试验中得到了肯定。日本一项历时8年对基线血清25-(OH)D 20～40 μg/L的Ⅰ～Ⅲ期食管癌、胃癌、小肠癌及结直肠癌患者的随机、双盲、安慰剂临床对照试验显示，术后口服维生素D3补充剂(2 000 IU/d)患者的5年无复发生存率高于口服安慰剂(由芝麻油、猪源性明胶和甘油组成的胶囊)患者[50]；随后，对上述试验的进一步分析(UMIN000001977)显示，维生素D3补充剂亦能显著提高低水平生物可利用25-(OH)D组[即与白蛋白结合、游离的低水平25-(OH)D]消化道恶性肿瘤(包括胃癌)患者的5年无复发生存率[51]。上述干预试验的结果表明，补充适宜剂量的维生素D可能减少胃癌术后复发，且具有良好的疗效和安全性。

维生素D及维生素D类似物或可协同多种化疗药物发挥抗肿瘤作用。在临床试验和基础研究中，1,25-(OH)2D3及其类似物可增强卡铂、顺铂、紫杉醇、多西他赛等化疗药物对肺癌、前列腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的抗肿瘤活性，提高治疗的安全性[9,52-53]。但目前暂无用于评价维生素D或其类似物增强化疗药物抗胃癌活性有效性和安全性的临床试验。体外研究中，Bao等[32]发现，与单用1,25-(OH)2D3或顺铂组相比，两者联合组的胃癌细胞G2/M期百分比显著降低，胃癌细胞阻滞于G1期且可增强顺铂诱导的细胞凋亡作用。另有研究发现，1,25-(OH)2D3能协同多柔比星抑制胃癌细胞的增殖，并促进其凋亡，表明维生素D能增强多柔比星对胃癌细胞的细胞毒性[34]。目前，补充维生素D在胃癌预防和治疗方面的相关研究较少，其改善胃癌术后患者预后及增强化疗效果的推论尚有待进一步证实。

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