糖组
——下一代疾病诊疗靶点的新赛道

2021-12-01 02:51王越

药学进展 2021年11期

王越

（江苏省市场监督管理局，江苏南京 210036）

长期以来，王越博士从事医药行业发展和药品监督管理工作，积累了丰富的实践经验，结合理论研究及前沿跟踪，在国家药品审评审批制度改革、药品监管体制机构改革，以及泰州中国医药城建设等重大历史性举措的江苏实践中发挥了重要作用。十三五期间，江苏省药品监督管理局监管成效显著，区域药品安全状况全国领先。带领专业团队持续助力全省医药行业发展，实现了江苏制药行业新药申报和注册多年位居全国榜首，新药申报量持续占全国的30%以上，创新药获批数量最高占比达全国60% ~ 70%，仿制药一致性评价通过率和总数持续保持全国第一。

1 聚糖：生物结构和功能多样性的主要构件

糖类与脂类、蛋白质和核酸，同为组成生命的基础大分子。然而，与核苷酸构成基因、氨基酸构成蛋白质的线性和单一组合连接方式不同，单糖聚合为聚糖（glycan）可以由多种单糖、多位点、多空间方位的方式连接，产生多种结构的多聚体，包括了线性和分支状结构，如由单一葡萄糖就可聚合成直链淀粉和肝糖原这2种结构全然不同的聚糖。除了为生物体储存和提供能量外，还有一大类由多种单糖聚集而成的聚糖（例如N-糖链或O-糖链等）修饰在核酸、蛋白质或脂类等分子上。其中，存在于细胞表面的糖链，与细胞膜脂质及蛋白质共价连接，形成了丰富的细胞表面动态结构。在生命活动中，聚糖与其他3类生物大分子协同，参与生物的多种生理和病理过程之中。

聚糖以其复杂性和多变性，构成了生物多样性的重要一环。人类基因组约有30 000 ~ 60 000条基因；人类蛋白质组有1 000 000种以上的蛋白；而有一半以上的蛋白都有不同的聚糖进行修饰，产生出无数的变化。例如：红细胞表面的血型H抗原决定簇，以是否具有末端N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）或半乳糖（Gal）残基，决定ABO不同血型。可以说，生物系统的信息流始于基因组，它决定着生物的种性。由基因编码形成的各种蛋白质构成了生物功能的基石，而聚糖则像建筑于其上的屋宇一样，展示着生命的多样性，调节并影响生理和病理过程。例如：受精过程中，聚糖调节精子获能和精卵识别过程；N-聚糖多分支结构上发生多岩藻糖基化和唾液酸化促进了肿瘤的发生发展；聚糖与聚糖结合蛋白既调节免疫功能，又介导了病原体与宿主的相互作用，等等。正因为聚糖的特殊地位及其结构的多样性和可塑性，它们成为生物功能多样性和疾病发展的关键因素。聚糖在生命活动中作用的重要性，以及作用的复杂性，吸引了大批科学家对其开展深入研究，进而逐渐形成了一门新兴学科——糖组学（glycomics）。

2 糖组：疾病诊断与治疗的新兴靶点

参与生命过程的细胞和组织中的全套聚糖，称为糖组（glycome）。类似于基因组学和蛋白质组学，糖组学专注于定义复杂碳水化合物的结构和功能，如在糖蛋白、糖脂和糖胺聚糖中发现的复合聚糖（complex glycan）。基因组学的研究发现了细胞中能够合成蛋白质的指令，蛋白组学的研究揭示了在机体生命不同阶段发挥重要功能的蛋白质。然而，进一步的研究发现，蛋白质的行为通常取决于其所依附的聚糖。因而糖组学的研究被认为是基因组学研究之后的又一重要进阶。

糖组学研究发现，聚糖的生物合成和降解对正常细胞功能至关重要，而糖基化的改变与疾病相关。如免疫和炎症过程中，聚糖与选择素（selectin，一种可解码聚糖结构携带信息的糖蛋白）之间的相互作用在血液白细胞归巢，以及肿瘤的转移中发挥着重要作用。近年来，以聚糖在细胞黏附过程中的作用为靶标而设计的抗体和小分子拮抗剂进入临床研究阶段。在感染过程中，细菌表面的黏附分子和病毒表面的外壳蛋白，通过细胞表面的聚糖与细胞结合，入侵宿主；而宿主细胞的表面复杂黏蛋白，通过结合多糖阻止病原体的侵入。研究人员在了解病原体和人体细胞基于聚糖和聚糖结合蛋白的“斗争史”的基础上，衍生开发出了新型抗生素、聚糖疫苗和抗病毒药物。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞普遍存在蛋白糖基化的改变和异常，被认为是肿瘤细胞特性改变，或为肿瘤细胞转移的结构基础。基于此，以糖蛋白为基础的生物标志物被发现并用于肿瘤诊断，如癌胚抗原（CEA）、癌抗原（CA199、CA125）和前列腺特异性抗原（PSA）等。以聚糖和糖型为基础的新型肿瘤标志物也已成为临床诊断的新方向。

然而，尽管糖组学从提出概念至今已有30多年的发展，人们对复合聚糖结构和功能的了解也有了很大进步，但遗憾的是仍鲜见将其相关知识转化用于药物研发的成功案例，糖组学领域里的转化医学研究仍面临着挑战。

3 糖组学应用于生物医药领域的机遇与挑战

聚糖的构效关系研究显示，聚糖常常表现出功能和结构重叠关系，即：某一结构的聚糖可能因合成的地点或结合的底物不同，而具有许多不同的功能；或反之，几个结构相似的不同聚糖可能产生相同的功能。因此，从疾病诊断、治疗药物和试剂开发的角度来看，阻碍基于聚糖的临床应用转化的瓶颈主要存在于合成方法、分析手段和生物学功能的描述架构中。同时，整合上述3种研究方法，对于阐明聚糖的构效关系，从而开发出创新药物和诊断试剂尤为重要。

一、聚糖研究需要更成熟的合成方法。在生物体内，聚糖的合成是通过生物合成酶的协同作用产生的，没有模板的辅助或复制，完全不同于基因和蛋白的合成方式。因此，复合聚糖不能采用简单的扩增策略合成。而现有的聚糖合成方法仅能采用化学合成、酶催化合作以及微生物合成。这些方法各有优势，但都有一定的局限性。要开展大规模的针对聚糖的功效研究，必须要有新的低成本且高效的合成技术，以便捷地获得聚糖供研究使用。

二、聚糖研究需要更完善的分析手段。聚糖的结构单元、化学键和空间组成的多样性和复杂性，使得无论是在体内、体外分析聚糖的组成和结构都非常具有挑战性。现在通过质谱（成像）、高效液相、毛细管电泳（CE）、芯片、核磁共振（NMR）以及正交标记等互相协调、各取所长地对聚糖开展综合分析，但仍常遇盲人摸象的困境。因此，需要在更多的学科交流和团队合作下，开发更完善的分析手段，以获得聚糖的功能和构造关系。

三、聚糖生物学功能的阐述需要新的描述框架。在生物体内，聚糖主要在多细胞层面上发挥功能，并且多以多价相互作用的方式进行。若用制药行业经典的体外细胞模型、小分子先导化合物的筛选方式、以化学计量比为1∶1的强聚糖结合剂的筛选方法，就可能会在研究特定的生物过程中，忽略掉复合聚糖在其中作用的至关重要的信息。比如在设计抑制白细胞归巢和外渗的化合物的例子中，就需要同时考虑多价性和结构复杂性。因此，新的聚糖生物功能的描述框架，是目前将聚糖研究的成果用于药物开发工作的另一挑战。

机遇与挑战并存。有全球产业市场分析指出全球糖组学/糖生物学的市场规模，预计在2020—2027年将以12.6%的年复合增长率增长，从2020年的9.2亿美元，攀升至2027年的21亿美元。

4 本期文章点评

本期《药学进展》“糖组学及其在疾病诊疗中的应用前景”专题邀请到多位糖组学和糖生物学研究领域的专家学者撰写综述，就聚糖相关分子与疾病的研究进展，特别是对老年性疾病中糖相关分子作用的糖组学研究成就，以及糖组学理论应用于肝病的诊疗实践，进行了深入的介绍，旨在通过聚焦糖组学研究成果，为新靶点的发现以及疾病诊疗开拓新的思路、创出新的疆域。

由复旦大学基础医学院病原生物学系陈力教授团队撰写的《糖相关分子在疾病中作用的研究进展》一文聚焦糖相关分子与人类健康和疾病的关系，介绍了常见肿瘤的血清糖相关标志物、常见病原体感染靶点的相互作用的聚糖，以及糖蛋白甘露糖糖苷酶（glycoprotein mannosidase，gpM）的生物学功能与相应gpM缺陷所引起的疾病。文章汇集大量研究成果，强调了聚糖及相关分子，在肿瘤、感染和遗传疾病的发生和发展过程中起着无可替代的重要作用。

南京医科大学病理学系苏东明教授和病理生理学系梁秀彬教授团队撰写的《蛋白质糖基化与衰老相关性疾病关系的研究进展》一文详细介绍了衰老过程中糖组学的改变情况。在衰老的复杂进程中，人体内的分子、细胞和器官损伤的积累，使得年长者在疾病的易感性方面产生了显著的变化，引发了一系列的老年性疾病，如心血管、神经系统和精神疾病等。利用生物标志物对衰老的过程进行预测、诊断，是及时开展衰老相关性疾病治疗的必要条件。聚糖及其复合物在细胞内和细胞间的生物学过程中的重要作用，提示了它们具有成为老年性疾病生物标志物的可能。在与衰老相关的糖组学研究中，有可能发现多因素的老年性疾病潜在的诊断和预后生物标志物，并使之应用于临床实践，造福人类。

先思达生物科技有限公司通过前期挖掘肿瘤组织和细胞糖组数据，发现肝病聚糖和糖组的特异性改变和异常，率先将有关理念应用于肝病相关检测中。由陈萃英博士团队撰写的《糖组检测在肝脏疾病诊疗中的应用现状与未来展望》综述了糖组检测在肝纤维化、肝硬化、肝癌诊断和肝移植中的进展和潜力，为慢性肝病患者的全周期管理提供新的手段和信息。

5 展望

我们正处于广阔的知识前沿，人们将逐渐揭示聚糖复合物在自然界的作用，以及它们如何参与到生物学、健康和疾病的各个方面。这种代际变化将类似于过去几十年中基因组学和蛋白质组学被见证的变化。随着愈来愈多的研究关注聚糖在发育、慢性疾病、感染和肿瘤等生理病理过程中的变化，这一学科在后基因组时代的生命科学研究中，正逐渐成为新的前沿和热点。