维生素D调节高血压的作用机制及改善老年高血压的研究进展

杜雪娇，张金萍，宋燕青，李月阳

(吉林大学第一医院药学部，长春 130000)

高血压是最常见的慢性心血管疾病，以高发病率、高死亡率、多并发症为特征，可引起心肌梗死、冠心病和脑卒中等心脑血管疾病，并可诱发血管性痴呆[1]。随着人们生活水平的提高以及饮食和生活习惯的改变，高血压患病人数呈上升趋势[2-3]，且老龄化进程加快，使老年人群高血压患病率明显升高[4]。

老年高血压目前已成为全球性公共卫生问题，病因尚不清楚，其致病危险因素主要涉及肥胖、高盐饮食、精神压力等，且维生素D缺乏可能是导致心血管疾病的独立危险因素[5]。流行病学数据表明，维生素D缺乏症与高血压、左心室肥大和内皮功能障碍有关，提示维生素D在心血管疾病中具有保护作用，但大型随机研究并未证实维生素D与心血管疾病之间存在关联[6]；且近年大规模干预研究(包括维生素D和omega 3试验和维生素D评估研究)均未证明补充维生素D对心血管结局有益[7-8]。现对维生素D调节高血压的机制以及维生素D改善老年高血压的研究进展予以综述。

1 维生素D及维生素D受体

维生素D由一组称为类固醇的脂溶性分子组成，是机体内维持钙磷平衡的重要有机物质，其与类固醇相似，但具有断裂环，以多种形式存在。维生素D中最重要的是维生素D2和维生素D3。由于大多数哺乳动物可自行合成，故维生素D实际上并不属于必需饮食维生素。10%～20%的维生素D来源于饮食摄取，80%～90%的维生素D在紫外线照射下，通过皮肤7-脱氢胆固醇的光化学裂解而合成。有研究报告，维生素D3和维生素D2具有同等效力，但有证据表明，维生素D3较维生素D2能更有效地提高人体总血清和游离血清25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]的水平[9-11]。但通过饮食及皮肤获取的维生素D2和D3本身均无活性，需要通过连续的羟基化步骤进行活化。首先，维生素D需要通过肝线粒体和微粒体酶的活化生成25-(OH)D或25-(OH)D3，而25-(OH)D3是肝脏中维生素D3的储存形式，是血液循环中维生素D3的主要形式。人体皮肤合成的血清25-(OH)D水平维持在一定水平，若血清25-(OH)D水平超过该水平，机体会自发降解25-(OH)D，使其血清水平维持在稳定水平。目前认为，虽然25-(OH)D可以结合并激活维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)，但是1,25-(OH)2D3是迄今为止最有效的维生素D类似物，维生素D几乎所有的生物学作用均由其介导。肾脏1α-羟化酶对1,25-(OH)2D3的生成有明显的促进作用，且肾外1α-羟化酶也可将25-(OH)D转化为1,25-(OH)2D3。如血管内皮细胞和血管平滑肌细胞也能表达1α-羟化酶，将25-(OH)D转化为1,25-(OH)2D3。

VDR是一种介导1,25-(OH)2D3生物学效应的细胞内激素受体，普遍表达于大多数细胞的细胞核。VDR除存在于肠、肾、骨和甲状旁腺等与钙代谢相关的传统维生素D靶器官外，还存在于毛囊、癌细胞、脂肪组织、血液淋巴系统、泌尿生殖系统和神经系统；并存在于主要的心血管细胞类型中，包括心肌细胞，动脉壁细胞[12]和免疫细胞[13]，表明维生素D也参与了与钙代谢无关的细胞功能。VDR分为核VDR和膜VDR。VDR的介导主要通过核VDR进行，激活的核VDR与维甲酸X受体形成异源二聚体，然后1,25-(OH)2D3-VDR-维甲酸X受体复合物识别并结合DNA上的维生素D反应元件，在转录因子的作用下调节基因表达。因此，维生素D通过控制核VDR的激活影响自身免疫、组织炎症和细胞活性，包括细胞增殖、分化、凋亡和血管生成。除通过核VDR在靶细胞中产生基因组应答外，1,25-(OH)2D3还可与定位在质膜小窝中的膜VDR相互作用，产生快速的非基因组应答，该过程迅速，仅需几秒至几分钟即可完成。在许多情况下，基因表达的变化并非由VDR直接介导，而是通过许多不同的共同调控元素介导。1,25-(OH)2D3-VDR-维甲酸X受体复合物通常包含一种VDR调节成分，具有明显的酶活性[14]。

2 维生素D作用于高血压的相关机制

随着年龄的增长以及皮肤色素沉着或防晒霜使用量的增加，以及受到季节变化以及环境污染的影响，皮肤将7-脱氢胆固醇转化为维生素D的能力下降。研究指出，25%～57%的成年人存在维生素D缺乏，尤其是老年人群，其维生素D缺乏率达70%～90%[15]。大量临床研究和流行病学调研发现，维生素D缺乏与血管病变紧密相关[16-18]。目前认为，维生素D可能通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-anglotensin-aldosterone system，RAAS)、调节内皮与血管壁的功能、减少血管炎症反应及影响胰岛素敏感性等机制，参与高血压的发生发展。

2.1抑制RAAS活性 RAAS在高血压发病过程中具有重要作用，主要作用是调节血压以及体液和电解质的动态平衡。维生素D可能在RAAS中起作用，与膳食中的维生素D相比，更高剂量的维生素D补充剂可降低RAAS的活性。维生素D通过抑制肾素基因表达发挥调节功能，并减少肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮的合成，从而抑制RAAS活性，降低血压[19]。此外，维生素D还通过激活VDR降低血管紧张素Ⅱ的合成[20]。体内研究表明，VDR敲除会导致肾素及血管紧张素Ⅱ表达升高及高血压。当机体维生素D缺乏时，血清Ca2+浓度降低，导致甲状旁腺激素分泌增加，致使Ca2+内流增加，平滑肌细胞的兴奋收缩偶联启动，使血管收缩异常，直接影响血压[21]。

2.2调节内皮与血管壁的功能 血管内皮是心血管健康的标志，而内皮功能障碍会导致血管痉挛性收缩，从而使血压升高。既往研究表明，1,25-(OH)2D3可通过直接作用于广泛分布于血管壁中的VDR而抵抗动脉收缩[22]。但另有研究显示，维生素D的干预可促进血管平滑肌细胞的松弛[23]，而补充维生素D可保护血管组织免受缺氧诱导的血管周围脂肪组织功能障碍，并保护血管肌肉细胞免受血管收缩的影响。对852名受试者的横断面研究表明，老年女性维生素D表达水平与非内皮依赖性血管舒张呈正相关[24]。研究发现，维生素D缺乏组乙酰胆碱表达水平低于非维生素D缺乏组，表明低维生素D水平降低了微血管内皮依赖性血管舒张[25]。

2.3改善胰岛素敏感性 胰岛素有助于调节血管功能和血管舒缩平衡。胰岛素抵抗是原发性高血压的独立危险因素，也是组织细胞对胰岛素敏感性和(或)反应性降低的病理生理反应，且胰岛素抵抗和胰岛素敏感性与高血压密切相关。有研究发现，因胰岛素抵抗引起的急性高胰岛素血症可显著延缓高血压患者的肾钠排泄，同时胰岛素抵抗还能够破坏葡萄糖和脂质代谢，引起内皮功能障碍并激活RAAS，导致动脉粥样硬化，并最终导致高血压[26]。维生素D缺乏还与胰岛素抵抗有关，能够降低冠状动脉壁对胰岛素的敏感性。有研究发现，2型糖尿病患者血清25-(OH)D水平低于健康人群，而血清25-(OH)D水平升高能够提高胰岛素的敏感性[27]。实验研究显示，与野生型小鼠相比，VDR基因敲除小鼠的胰岛素水平及胞内胰岛素信使RNA表达均降低[28]。有学者提出，维生素D缺乏会加重胰岛素抵抗，增加代谢障碍风险[29]，这可能是维生素D参与高血压并加重神经功能损伤的另一原因。

2.4减少血管炎症反应 高血压为一种慢性低度的炎症状态，主要表现为炎症因子对血管内皮的影响。维生素D能够抑制高血压的炎症反应，其主要表现为抑制炎症因子白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-1β和核因子κB等的释放，加强对血管内皮细胞的保护作用。此外，维生素D可以调节树突状细胞的分化以及淋巴细胞的增殖，或通过影响巨噬细胞的成熟及其向脉管系统的浸润，进而调节促炎细胞因子和黏附分子的表达，而炎症因子和核因子κB均是高血压患者动脉粥样硬化进展的关键炎症因子。综上，1,25-(OH)2D3能够降低炎症反应、抑制血管钙化，进而改善血管内皮功能。

3 维生素D对老年心血管疾病的影响

3.1补充维生素D对老年高血压患者血压的影响 补充维生素D对高血压患者尤其是伴有维生素D缺乏症的老年高血压患者的血压水平有积极的治疗效果。Morvaridzadeh等[30]对8项随机对照试验的分析结果显示，钙和维生素D的联合使用对舒张压有明显的降低作用，而这种干预对收缩压没有明显影响。Wu和Sun[31]的研究显示，联合使用钙和维生素D对收缩压或舒张压均无影响。上述研究结果不一致的原因可能是不同荟萃分析纳入的研究项目不同所致；根据年龄分类进行亚组分析的结果显示，补充钙和维生素D后，年轻组舒张压明显低于老年组，可见年轻人对钙和维生素D治疗较老年人更敏感，可能与老年人年龄大、病理状况多、血压调节能力不足有关。

超重肥胖、脂代谢紊乱老年患者往往缺乏维生素D。对维生素D 缺乏和不足老年高血压患者的研究显示，与维生素D充足的老年高血压患者相比，维生素D缺乏或不足患者更易发生超重或肥胖，血压、低密度脂蛋白胆固醇水平较高，而补充维生素D后，维生素D缺乏或不足患者低密度脂蛋白胆固醇水平下降[32]。其原因可能是肥胖患者较多的脂肪组织，抑制了维生素D合成所需的25-羟化酶的表达，进而影响维生素D的合成，对于维生素D缺乏的老年高血压患者，降压治疗的同时补充维生素D有助于降低血压、调节血脂代谢[33]。与袁玲霞[34]的研究结果一致，当机体缺乏25-(OH)D时，血压波动较明显，因此调节老年患者血压的过程中需注意补充维生素D。由此可见血清25-(OH)D水平与血压变化存在相关性，可能与维生素D影响血管内皮功能有关，当体内维生素D不足时，血管内皮功能及血管弹性减退，进而导致血压变化[35]。25-(OH)D调控血管内皮功能可通过抑制巨噬细胞吞噬乙酰化与氧化的低密度脂蛋白，进而减少泡沫细胞产生，抑制内质网下调清道夫受体A1表达，降低细胞内的类胆固醇的沉积，达到抗血管粥样硬化的目的。25-(OH)D通过与血管平滑肌细胞和内皮细胞的VDR相结合，在转录过程中调节VDR表达，修复其信号系统生物学效应，进而达到抗血管粥样硬化的目的[36]。

3.2补充维生素D对老年高血压患者心血管危险分层及血压变异性的影响 维生素D不仅与血压调控相关，还影响心血管危险分层及血压变异性。邵伟华等[37]研究显示，不同心血管危险分层组老年高血压患者的血清25-(OH)2D3水平存在差异，维生素D水平越低，心血管危险分层越高。维生素D水平与老年原发性高血压患者的血压变异性呈负相关，维生素D水平越低，血压变异性越大。因此，可将维生素D水平作为判断老年高血压病情的预测因子。此外，流行病学研究发现，老年高血压患者的血压长期处于不稳定状态时，脑组织的血流灌注长期处于失衡状态，当记忆功能区域长期处于缺血状态时，老年患者的记忆力和注意力更易受到损伤，影响大脑的认知功能，患者出现不同程度的认知功能障碍，甚至诱发脑萎缩、脑卒中等神经系统疾病，严重影响患者的生活质量[38-40]。既往研究发现，体内维生素D3水平是影响老年高血压合并认知障碍的独立危险因素，其作用机制为神经胶质细胞与神经元细胞中广泛分布VDR，当维生素D与VDR结合后能够减少胞内Ca2+水平，抑制一氧化氮合酶的活性，改善血管内皮功能，进而保护神经细胞，影响大脑的认知功能[41]。闫小菊等[42]研究发现，老年高血压伴认知功能障碍患者体内1,25-(OH)2D3水平低于老年高血压不伴认知功能障碍患者，适当补充维生素D3有助于改善高血压合并认知障碍患者的预后。因此，老年高血压患者补充维生素D显得尤为重要，但是维生素D的给药时机及给药剂量对药物作用的影响也至关重要。通常认为，老年高血压患者体内1,25(OH)2D3水平低于50 nmol/L再行补充较合适，而有研究认为，体内1,25-(OH)2D3低于66.32 nmol/L时，即可补充维生素D3[43]。老年患者的具体给药方案应依据患者的生理情况而定。

4 维生素D临床应用剂量的选择

目前，维持正常血压的25-(OH)D水平的最低及最高给药阈值尚无统一定论，临床上存在较多争议。在硝苯地平基础上补充2 000 IU/d的维生素D可明显降低患者血压，而4 000 IU/d的给药剂量优于2 000 IU/d和1 000 IU/d的给药量，短期服用4 000 IU/d维生素D3和钙剂能够降低老年患者的血压。但并不代表维生素D给药剂量越高，效果就越好，由于维生素D为脂溶性药物，在体内代谢缓慢，更易在体内蓄积甚至引发中毒，故长时间服用或注射大量维生素D的患者会出现广泛的血管钙化、高血压、高钙血症、高磷酸盐血症、肾结石或肾衰竭。目前，内分泌学会临床实践指南和医学研究所建议，70岁以上老人每日补充800 IU维生素D，对于维生素D缺乏者，每天需给予1 500～2 000 IU维生素D维持治疗，以使血清25-(OH)D水平高于30 ng/mL[44]。因每个人对维生素D的敏感性不同，故维生素D的最佳给药剂量应采用个体化方案，以达到最佳血浆25-(OH)D水平。

5 小 结

维生素D缺乏症在老年患者中普遍存在，通常认为维生素D对改善高血压和老年患者的维生素D缺乏有积极作用，对于高血压合并认知功能障碍的老年患者，补充维生素D也具有一定的临床治疗意义。但也有研究对维生素D对高血压的积极作用持不同观点，认为补充维生素D并不能影响对高血压患者的血压水平[45]，且25-(OH)D水平的遗传降低并不会增加心血管疾病的风险[46]。导致上述研究结果不一致的原因可能与试验设计、研究人员的选择、初始血压状态、维生素D剂量、治疗周期、季节或其他因素有关。可通过优化试验设计方案、延长随访时间、综合考虑新陈代谢对生物学效应的影响、标准化维生素D生化指标的测量，以汇集更优的研究数据。此外，老年高血压患者往往伴有多种慢性疾病，在补充维生素D时应选择合适的剂量，以寻找最佳治疗方案。