非哺乳期乳腺炎棒状杆菌感染的诊治进展

张倩，杜嘉，蔺光帅，李建辉

(西安医学院附属陕西省人民医院肿瘤外科，西安 710068)

乳腺炎症疾病约占临床同期乳房疾病的25%[1]，根据乳腺功能状态，乳腺炎又可分为哺乳期乳腺炎和非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)。NPM包括乳腺导管扩张症、导管周围乳腺炎、肉芽肿性小叶性乳腺炎等，是女性非哺乳期乳腺良性非特异性炎症性疾病。目前NPM病因不明，临床主要表现为不典型的乳腺肿块但未见明显感染征象，若不及时处理可进一步发展形成窦道，且病情反复、迁延不愈，严重影响患者生活质量[2-3]。NPM的发生与细菌学的关系目前尚存在争议，且缺乏系统性研究，因此明确NPM病情期间细菌感染对临床诊治NPM具有重要意义[4]。以肉芽肿性小叶性乳腺炎为主的NPM早期并无明确的病原学证据，但近年随着微生物检测技术的发展，棒状杆菌在肉芽肿性小叶性乳腺炎中的致病性作用越来越受到关注[5]。应用常规抗生素等药物治疗NPM效果欠佳，手术方式的选择亦较困难，且术后易复发，而脓肿破溃形成溃疡、瘘管则导致治疗难度进一步增加，因此明确影响NPM发生发展的因素尤为关键。目前肉芽肿性小叶性乳腺炎棒状杆菌感染尚无明确、有效的治疗方法[6]。现就NPM棒状杆菌感染的诊治进展予以综述。

1 NPM棒状杆菌感染的致病机制

NPM的发病机制可能包括炎症反应、超敏反应以及自身免疫、哺乳障碍、避孕药的应用、局部创伤和微生物感染等，但目前尚无任何一种机制得到足够证据支持。棒状杆菌为需氧革兰阳性菌，无芽孢、无鞭毛且形状不规则，抗酸染色阳性；棒状杆菌感染可引发抵抗力低下宿主条件致病菌感染，并可引发人体组织或血行感染[7]。棒状杆菌在临床感染中并不少见，尤其是菌血症和泌尿系统感染疾病。近年的研究均显示棒状杆菌感染与NPM密切相关。如杨玮等[8]采用16S核糖体RNA(ribosomal RNA,rRNA)基因测序分析和基质辅助激光解吸离子飞行质谱技术对NPM患者的乳腺穿刺液标本进行菌种鉴定，结果发现，NPM患者存在结核硬脂酸棒状杆菌、克氏棒状杆菌等感染，其中克氏棒状杆菌与非哺乳期肉芽肿性乳腺炎密切相关。张琴[9]采用VITEK 2 Compact全自动微生物鉴定系统对NPM患者脓液标本进行菌种鉴定及药敏试验，结果分离出克罗彭施泰特(Ckroppenstedtii，C.K)棒状杆菌，且NPM患者C.K棒状杆菌检出比例高于哺乳期患者，进一步证实棒状杆菌与NPM相关。刘璐[10]通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)和琼脂凝胶电泳法检测NPM患者新鲜病变组织、脓液标本，并经16S rDNA基因测序发现，NPM患者新鲜病变组织、脓液标本中均存在C.K棒状杆菌。陈惠娴[11]利用高脂血平板与PCR检测肉芽肿性乳腺炎患者的脓液，结果显示，C.K棒状杆菌的阳性率为54.7%，棒状杆菌的阳性率为59.3%，表明棒状杆菌可促使NPM发病。以上研究表明，NPM的发生发展与棒状杆菌感染密切相关。

2 NPM棒状杆菌感染的诊断及分类

2.1NPM棒状杆菌感染的诊断

2.1.1检测方法 棒状杆菌感染在NPM尤其是肉芽肿性小叶性乳腺炎发病中具有重要作用。目前主要通过穿刺法、拭子法、抽吸法、组织标本法等获取乳腺炎样本，并通过细菌分离培养、直接涂片染色观察、生化反应检测等进行棒状杆菌感染检测[12]。由于棒状杆菌具有亲脂性，因此在脂肪丰富的乳房中可生长繁殖，脱离乳腺组织则导致培养棒状杆菌的时间延长，且需多次培养才能提高检出率[13]。因此，改善NPM棒状杆菌感染的检测方法、提高其早期诊断效果十分必要。

2.1.1.1细菌培养 常规血平板细菌培养鉴定是棒状杆菌等细菌检测的传统检测方法，但棒状杆菌培养困难、生长环境复杂，且培养耗时长、阳性率低，同时其检测的假阴性率较高，因此在临床用药指导方面的价值有限[14]。而高脂血平板细菌培养则可显著缩短棒状杆菌的生长时间，同时更快速进行棒状杆菌感染检测，提高阳性率。高脂血平板细菌培养的优势主要包括：①缩短棒状杆菌培养时间，显著提高阳性率；②与PCR检测结果具有良好的一致性；③受混杂菌落干扰轻微，对棒状杆菌的敏感性高于常规血平板细菌培养；④棒状杆菌菌落形态明显，有助于准确、快速分辨并获取目标菌；⑤制备简单，对设备要求不高，培养时间缩短[15]。由此可见，运用高脂血平板细菌培养鉴定有助于准确、快速检出棒状杆菌感染，从而及时有效临床干预。

2.1.1.2PCR检测 Hovanessian等[16]利用实时荧光定量PCR检测19例NPM患者脓液样本，结果发现，57.89%(11/19)的样本中存在C.K棒状杆菌感染。Taylor等[17]研究发现，NPM患者脓液样本中棒状杆菌的常规培养阳性率为27.4%，但进一步行16S rRNA基因测序发现，C.K棒状杆菌感染阳性率为58.8%。应用PCR技术棒状杆菌检出率更高的原因在于：PCR可同时检出样本中已经死亡与存活的棒状杆菌，而高脂平板细菌培养仅能检测存活的棒状杆菌，且PCR检测的灵敏度高，不受混杂菌落干扰，即使在棒状杆菌含量极低时亦可检出，但PCR检测设备成本、检查费用均较高，临床推广价值有限[18]。

2.1.1.3其他检测方法 除细菌培养和PCR检测外，棒状杆菌感染亦可通过血清学鉴定、形态学鉴定、生化反应、16S rDNA基因测序法等进行检测。血清学鉴定是指通过抑制特异性抗体免疫血清分离培养的细菌进行血清学反应，确定病原菌的种属或型，该鉴定具有较高的灵敏度和特异度，但检测结果中出现的假阳性反应一定程度上降低了其检测的灵敏度，加之血清制备耗时较长、每次只能检测一种细菌等问题，导致其临床应用受限[19]。形态学鉴定是指通过细菌的形态结构特征对细菌进行鉴定，该鉴定依赖于细菌培养形成的菌落，存在菌落形态不一、形态学迭代次数难以控制等问题，因此检测的阳性率较低[20]。不同种属细菌代谢的酶系统不完全相同，营养物质分解能力及代谢产物也不完全一致，而生化反应检测的是已分离纯化培养的待检细菌，主要通过棒状杆菌生化反应鉴定条鉴定棒状杆菌感染情况[21]。细菌染色体中均存在16S rDNA，通过设计特异性引物扩增16S rDNA可变区序列，并采用核酸测序，与数据库进行比对可区分不同种属的细菌，但16S rDNA基因测序技术实施过程较繁琐，加之设计特异性引物耗时、耗材等问题，导致临床难以普及[22]。

2.1.2诊断方法 病理组织学检查是NPM诊断的主要依据，NPM的早期病理表现为乳头、乳晕导管不同程度扩张、管腔内大量含脂质的分泌物聚集，并伴有淋巴细胞浸润，部分分泌物穿透导管进入管周；脓肿时可见大量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，在早期病变基础上发生严重炎症反应；后期病变可见导管壁增厚、纤维化、导管周围出现小病灶性脂肪坏死，同时出现大量组织细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，形成多个瘘管口[23-24]。B超是诊断NPM的首选影像学方法，典型NPM患者B超回声强弱交错，无明显占位效应，且与周围组织分界清晰，可显示导管扩张、囊肿，具有一定的临床价值[25]。此外，实验室检查、乳管镜检查、细针抽吸细胞学检查也可辅助诊断NPM[26]。

2.2NPM的分类 NPM病理类型多样，早期无典型临床症状，且发病隐匿，病程迁延不愈，严重影响患者的健康状况及生活质量，因此明确NPM不同病理类型并进行针对性治疗对NPM患者具有重要意义。

2.2.1乳腺导管扩张症 乳腺导管扩张症主要发生于成年女性，临床症状与导管周围乳腺炎类似，主要表现为乳管内分泌物滞留、引流不畅，从而出现乳管扩张以及不同形态、颜色的乳头溢液[27]。目前多数研究认为，乳腺导管扩张症与导管周围乳腺炎为同一疾病类型，在疾病的不同阶段具有相应的临床表现和特征，临床可根据具体症状给予针对性治疗，以减轻患者疾病负担[28-29]。但也有研究认为，乳腺导管扩张症与导管周围乳腺炎为不同临床病症，乳腺导管扩张症的典型表现为病变导管高度扩张，扩张后导管管壁可见中性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞等浸润，而导管周围乳腺炎病变在小叶内，两者临床虽均有乳管扩张、乳头溢液等表现，但所处病理阶段不同，因此需要区别诊治[30]。

2.2.2导管周围乳腺炎 导管周围乳腺炎是NPM中最常见的一种类型，可发生于任意年龄段的女性。导管周围乳腺炎多以导管扩张、浆细胞浸润病变为基础，临床多表现为乳晕范围内出现边界不清的肿块、质地坚实，易与皮肤粘连形成局部橘皮样改变，部分患者还伴有间歇性乳头溢液；随着疾病进展，病变部位导管壁增厚或纤维化，肿块易软化而形成脓肿，导致导管周围脂肪坏死并发展为脓肿、破溃，部分患者甚至需要切除乳房[31]。关于乳腺导管扩张症与导管周围乳腺炎是同一疾病的不同阶段还是两者分属不同疾病，目前尚存在争议，因此临床鉴别较困难，但治疗方法总体类似[32]。

2.2.3肉芽肿性小叶性乳腺炎 肉芽肿性小叶性乳腺炎是一种以乳腺组织肉芽肿形成为主要病理表现且主要侵犯乳腺小叶的乳腺慢性炎症疾病，主要发生于育龄期女性且病因不明，多数患者在发病的5年内有生育史及哺乳史，可能与自身免疫、细菌感染、内分泌紊乱、局部创伤、哺乳障碍史等相关；此外，服用药物引发的高泌乳素血症、乳腺结核等也可导致肉芽肿性小叶性乳腺炎的发生[33]。肉芽肿性小叶性乳腺炎临床主要表现为乳房反复发作的肿块脓肿、溃疡、窦道，伴或不伴溢乳、皮肤溃疡等，部分患者还伴有关节疼痛或下肢结节性红斑等症状，与后期导管周围乳腺炎症状类似，临床诊断困难；同时，由于其影像学及临床表现均与乳腺癌相似，易被误诊为乳腺癌，因此，及时、有效的诊断对控制疾病进展具有十分重要的意义[34-35]。

3 NPM棒状杆菌感染的治疗

手术治疗是NPM的常用治疗方式，包括单纯乳房切除、乳腺区段切除、乳房肿块扩大切除、乳腺脓肿切开引流等。其中，由于乳腺脓肿切开引流易出现引流不充分，导致治疗时间较长、疗效不佳，因此目前主要用于缩小较大的乳腺病灶；乳腺区段切除、乳房肿块扩大切除适用于多数NPM患者；单纯乳房切除则因为可能影响乳房外形及功能而不易被患者接受[36]。此外，激素治疗、局部封闭治疗以及抗生素、免疫抑制剂治疗在NPM棒状杆菌感染中亦具有一定疗效[37-38]。

棒状杆菌在形态、致病性以及药物敏感性方面均与结核分枝杆菌具有相似性，而棒状杆菌对利福平敏感，因此可应用利福平等广谱抗菌药治疗棒状杆菌感染导致的NPM，但抗菌药物单用可导致耐药的产生，因此临床应采取联合用药治疗。利福平、异烟肼、乙胺丁醇是三联抗分枝杆菌药物治疗方法。闫丽君[39]比较肉芽肿性小叶性乳腺炎合并棒状杆菌感染患者行三联抗分枝杆菌药物治疗与常规治疗的临床疗效、治疗时间、门诊局部处理次数、复发以及不良反应和不良事件等，结果发现，在常规治疗基础上行三联抗分枝杆菌药物治疗有助于缩短肉芽肿性小叶性乳腺炎合并棒状杆菌感染的治疗时间，且有助于乳房外形的保护。刘萌萌[40]应用左氧氟沙星联合阿奇霉素治疗肉芽肿性小叶性乳腺炎，结果发现，患者红肿消退时间≤3 h，治疗15 d后患者患部脓肿消退，且随访未见复发，表明棒状杆菌是肉芽肿性小叶性乳腺炎发病因素之一，同时提示早期联合用药治疗可有效减缓NPM合并棒状杆菌感染疾病的进展。此外，对于NPM合并棒状杆菌感染且对激素类药物产生耐药的患者、手术后反复发作的患者以及合并高泌乳素血症的患者，临床应采取手术联合抗生素治疗，通过手术将病灶部位脓液及浓汁引流出体外，并于术后在脓腔内放置引流管使残余脓液及周围组织坏死物质充分流出体外；而根据患者药敏试验结果，静脉滴注抗生素治疗，可在一定程度上控制疾病进展[41-42]。但目前临床尚无特效药可控制NPM的发展，而手术、联合用药等手段均存在不同程度的并发症，因此，优化NPM诊断方式、早期控制NPM病情进展仍是临床医师面临的关键问题。

4 小 结

NPM症状不典型且棒状杆菌感染不易检出，因此早期诊治较困难。虽然目前NPM棒状杆菌感染相关诊治技术已取得一定进展，但其具体发病机制仍需进一步研究明确。提高NPM棒状杆菌感染诊断的准确率、减少误诊、提高疗效仍是目前亟须解决的问题。病理学检查仍是临床诊断NPM的金标准，但由于检查过程繁琐、医疗成本高等，其临床应用受限。随着现代分子生物学的发展，核酸测序、杂交等技术为病原微生物检查提供了新的途径，为进一步了解NPM疾病的细菌学分布、明确细菌与NPM发病的关系提供了技术支持。未来，可以将核酸测序作为重点研发项目，为NPM的有效诊治提供理论依据。